Principi di Oncologia Sperimentale IL PROCESSO METASTATICO 2° S. Beninati

Metastasi Per metàstasi si intende la disseminazione di un processo evolutivo dalla sua sede di origine ad altri organi dell'individuo. Le metastasi possono avere natura infettiva (dunque, metastasi settiche), ma più spesso con questo termine si indicano le metastasi tumorali: in questo caso, derivano dalla crescita di cellule tumorali individuabili da alcune caratteristiche tipiche del tessuto originario ma non del sito di impianto.

La capacità di dare metastasi è la principale peculiarità che hanno i tumori maligni rispetto ai tumori benigni, e sono quasi sempre proprio le metastasi quelle che provocano la morte dell'organismo, raramente il tumore primitivo. Ciò è dovuto anche al fatto che le metastasi sono formate da cellule molto più resistenti, aggressive ed efficienti di quelle presenti nel tumore primitivo.

La gran parte delle neoplasie maligne si accresce, invade i tessuti circostanti e si dissemina nell’organismo ospite dando origine ad altre formazioni neoplastiche, separate e distanti dal tumore primario. Questo processo è noto come metastatizzazione, e le formazioni neoplastiche secondarie sono dette metastasi .

Modalità di Diffusione Un tumore diffonde per diffusione continua o locale oppure per propagazione a distanza. Entrambe le modalità possono coesistere, ma la seconda implica la presenza di discontinuità fra la sede primitiva e i focolai secondari. Quindi le neoplasie metastatizzano allorquando alcune cellule neoplastiche abbandonano il sito di origine e si diffondono nell’organismo attraverso i canali preesistenti (vasi ematici e linfatici), gli spazi connettivali e le grandi cavità.

Disseminazione per via ematica La disseminazione per via ematica è caratteristica di molti sarcomi, di qualche carcinoma, del corioepitelioma e di tumori che insorgono in distretti privi di vasi linfatici. Per la crescita metastatica è fondamentale il contributo della rete vascolare formata da neoangiogenesi che circonda il tessuto neoplastico e si spinge al suo interno. le pareti di questa rete vascolare sono strutturate male (sono povere di periciti e di cellule muscolari lisce) e relativamente permeabili, rappresentando quindi un facile accesso al circolo ematico per cellule che rilasciano enzimi proteolitici (metalloproteasi) in grado di lisare la membrana basale periendoteliale.

Le pareti capillari, a differenza di quelle venose ed arteriose, non sono costituite da tre tonache concentriche, ma da un singolo strato di cellule endoteliali appiattite che poggia su una membrana basale; la parete capillare è quindi priva di fibre muscolari, elastiche e fibrose. Questa peculiarità morfologica ha lo scopo di facilitare lo scambio di sostanze con il liquido interstiziale. Molti capillari sono associati a cellule, dette periciti, che regolano la permeabilità dell'endotelio, opponendosi a tali passaggi; tanto maggiore è il numero di periciti e tanto minore è la permeabilità capillare.   endotelio

Migrazione transendoteliale Tumore secondario Tumore primario Ingresso nel circolo proliferazione Cellule metastatiche capillare neutrofili Migrazione transendoteliale Tumore secondario

Angiogenesi La formazione di nuovi vasi comporta l’attivazione di un processo proliferativo e differenziativo nelle cellule endoteliali dei capillari dell’ospite, dai quali originano gettoni cellulari solidi che successivamente si canalizzano e si strutturano in formazioni vasali più o meno regolari. Per l’innesco e il mantenimento di questo processo è necessario che una sottopopolazione delle cellule neoplastiche del tumore primitivo assuma il fenotipo angiogenico.

Angiogenesi Le cellule tumorali con questo fenotipo possono attivare la secrezione di uno o più fattori positivi, oppure mobilizzarli dalla matrice extracellulare o, anche, reclutare cellule dell’ospite (come ad esempio i macrofagi, i quali producono proprie proteine angiogeniche). I fattori angiogenici più comunemente presenti nei tumori sono il basic fibroblast growth factor (bFGF) e il vascular endotelial growth factor (VEGF).

Angiogenesi Dal punto di vista morfologico, la vascolarizzazione tumorale è composta da vasi di tipo capillare e precapillare che originano dalle venule dell’ospite. può assumere un aspetto periferico (vasi di maggior calibro che circondano il focolaio e che inviano capillari verso il centro della neoplasia), oppure un aspetto centrale (vaso centrale maggiore al centro del tumore con ramificazioni alla periferia). Una volta penetrate all’interno di un vaso ematico, le cellule neoplastiche circolano sotto forma di aggregati omotipici o eterotipici (emboli neoplastici) e vengono intrappolate nei principali distretti capillari, dove si arrestano, permeano gli endoteli e si riversano nei tessuti extravascolari dando luogo alla formazione di focolai metastatici.

Globuli rossi tumore sezione di un vaso sanguigno che irrora un melanoma

Sebbene alcune cellule neoplastiche possano invadere i tessuti passivamente, cioè attraverso un meccanismo di crescita ed espansione cellulare, il ruolo principale dell’invasione locale è giocato dalla motilità cellulare: alcune cellule tumorali secernono esse stesse fattori di motilità autocrini, ma in generale il movimento è stimolato da fattori esogeni paracrini solubili (chemiotattici) e insolubili (aptotattici).

Il numero delle cellule neoplastiche che si riversano nel torrente circolatorio è di gran lunga superiore a quello delle cellule in grado di formare focolai metastatici. La scarsa differenziazione (anaplasia) del tumore primario e la presenza di fenomeni necrotici al suo interno sono le caratteristiche che sembrano favorire maggiormente il passaggio in circolo di emboli neoplastici. In ogni caso l’indice di mortalità tra le cellule neoplastiche è molto elevato: di tutti gli elementi neoplastici che penetrano nel torrente circolatorio, meno dello 0,01% è in grado di dare luogo allo sviluppo di focolai metastatici.

Disseminazione per via linfatica La disseminazione per via linfatica è caratteristica dei carcinomi, molti dei quali sintetizzano e secernono fattori, come il VEGF-C e il VEGF-D, che promuovono la formazione di nuovi capillari (linfangiogenesi), o incrementano il diametro di quelli esistenti, interagendo con specifici recettori (VEGF-R3). Le cellule neoplastiche penetrano nei vasi linfatici, ove assumono un aspetto a cordoni solidi (permeazione) o ad aggregati cellulari (embolizzazione), con meccanismi identici a quelli adoperati per l’ingresso nel circolo ematico.

La diffusione sotto forma di emboli è la principale modalità di disseminazione dei tumori primari nei linfonodi regionali e, via via, lungo le altre stazioni linfatiche. Una volta che le cellule neoplastiche siano giunte nei linfonodi regionali possono verificarsi varie evenienze:

Linfonodi Sentinella

Disseminazione per via linfatica e/o ematica

Linfonodo regionale 1. Le cellule tumorali proliferano e sostituiscono progressivamente le cellule linfoidi locali; il flusso della linfa efferente viene quindi circuitato o convogliato all’indietro trascinando con sé le cellule neoplastiche nate nel linfonodo, cellule che si vanno a depositare in stazioni linfatiche situate più a valle (il linfonodo regionale si comporta in pratica da sorgente di ulteriori metastasi, le metastasi secondarie)

2. le cellule neoplastiche muoiono in loco, o in seguito a qualche deficienza metabolica o per azione degli elementi immunocompetenti presenti nel linfonodo; 3. le cellule neoplastiche sopravvivono nel linfonodo, ma in uno stato di latenza, e non generano metastasi secondarie.

Capsula linfonodale La tendenza al superamento più o meno precoce della capsula linfonodale dipende essenzialmente dall’istotipo, ma quando l’adenopatia supera la dimensione di circa 5 cm la rottura capsulare con estrinsecazione delle cellule tumorali è praticamente costante per tutte le neoplasie. La funzione barriera dei linfonodi regionali è quindi parziale e può essere ulteriormente compromessa in seguito a procedimenti diagnostici (linfoangiografia) o terapeutici (irradiazione locale, trattamento con steroidi).

Disseminazione per contiguità La disseminazione per contiguità o per cavità non è inconsueta: i carcinomi dello stomaco, del colon e dell’ovaio possono metastatizzare in cavità peritoneale; i carcinomi della mammella, del polmone e dell’esofago diffondono nella cavità pleurica e/o pericardica; i tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i pinealomi e i medulloblastomi possono diffondere lungo la cavità cerebro-spinale, anche se la formazione di metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale è di eccezionale riscontro.