Caso Clinico Donna, 22 anni, studentessa, nubile. Gastroenterite febbrile 1 mese fa al ritorno dalla Tunisia risolta, persiste astenia, e comparsa di subittero nell’ ultima settimana. Esame obiettivo negativo, salvo conferma subittero. Esami: ALT: 1820 UI/L (VN < 40) AST: 980 UI/L (VN < 40) GGT: 120 UI/L (VN < 50) Fosfatasi alcalina : 130 UI/L (VN < 115) Emocromo + piastrine: normali Bilirubina totale: 3.5 mg/dL Biluribina diretta: 1.5 mg/dL

Caso Clinico Obiettivi Clinici: 1. Stabilire Diagnosi Stabilire la possibile Evoluzione e le possibili Complicanze Stabilire eventuale Terapia e Profilassi se necessario

Danno infiammatorio – necrotico del parenchima epatico EPATITE ACUTA Definizione Danno infiammatorio – necrotico del parenchima epatico Acuta si risolve in 6-12 mesi Itterica si associa ad ittero Anitterica non si associa ad ittero Fulminante si associa a insufficienza epatica severa Colestatica si associa a segni di colestasi intraepatica Protratta persiste oltre i 2-4 mesi ma si risolve Cronica persiste oltre 6 -12 mesi dall’ esordio

(Durata variabile di 2-15 gg) EPATITE ACUTA Evoluzione clinica Periodo prodromico (Durata variabile di 2-15 gg) Sindrome simil-influenzale (malessere generale, astenia, nausea, vomito, febbre, atromialgie, tosse, diarrea, cefalea) Rash maculo-papularepruriginoso (sindr. Crosti-Gianotti da immunocomplessi)

(Durata variabile di 2-4 settimane) EPATITE ACUTA Evoluzione clinica Periodo Itterico (Durata variabile di 2-4 settimane) - Ittero cutaneo-mucoso-sclerale (>> bilirubina mista), urine ipercromiche (>> urobilinogeno), feci ipocoliche (<< stercobilinogeno) - Attenuazione dei sintomi prodromici - Epatomegalia e splenomegalia (20%) - >> ALT AST, < PT, < albuminemia

Cause di Epatite Acuta in Italia 2000-2001 HAV HCV HBV Altro

Virus Epatitici Maggiori EPATITE ACUTA Virus Epatitici Maggiori ( )

Agenti Infettivi Epatototropi EPATITE ACUTA Agenti Infettivi Epatototropi

Altri Agenti Epatotropi EPATITE ACUTA Altri Agenti Epatotropi

EPATITE ACUTA

INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA (ALF) EPATITE FULMINANTE INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA (ALF) Può essere causata da tutti gli agenti eziologici (virali e non virali) HBV, HAV, Paracetamolo, Autoimmune, Nimesulide, Amanita phalloides, HEV, criptogenetica. Dovuta alla necrosi estesa del fegato. SINTOMI: Ittero Segni cutanei di alterata coagulazione (ecchimosi) Foetor Hepaticus Manifestazioni neurologiche (alterazioni del comportamento, agitazione, convulsioni fino al coma con rigidità da decerebrazione) - Alterazioni circolatorie (ipotensione, aritmie, arresto respiratorio)

INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA (ALF) EPATITE FULMINANTE INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA (ALF) Incubazione : variabile da 1 ora ad alcune settimane Fase itterica: Ittero, Ipertransaminasemia, Aggravamento: Encefalopatia, Iperriflessia, Flapping tremor, Iperpnea, Sonnolenza, Coma, Instabilita’ emodinamica, Insufficienza respiratoria . (Sepsi, Edema cerebrale) Laboratorio: >> Bilirubina , >> ALT, >> PT, (<< Fattore V e fibrinogeno) >> Ammonio >> Acidosi metabolica. Terapia: - N-acetil-cisteina (10g/die IV) entro 24 ore - Supporto per MOF - Anti edema cerebrale - OLT in urgenza

Criteri del King's College Hospital per OLT in epatite acuta severa. EPATITE FULMINANTE Criteri del King's College Hospital per OLT in epatite acuta severa. Tossicita’ da paracetamolo pH < 7.3 o Tempo di Protrombina > 100 secondi e Creatinina > 3.4 mg/dL e encefalopatia di grado III o IV Altre cause Tempo di protrombina > 100 secondi o tre delle seguenti: Eta’ < 10 o > 40 anni Epatite C o E Epatite da Alotano Epatite da Farmaci Durata dell’ ittero prima dell’ encefalopatia > 7 giorni Tempo di protrombina > 50 secondi Bilirubina > 17.6 mg/dL

HAV Heparnavirus Virione sferico di 27 nm con capside. 4 polipeptidi e ss RNA di 7500 basi RNA polimerasi specifica Unico antigene HA-Ag, un sierotipo, 4 genotipi Danno citopatico diretto e immunomediato

HAV

HAV Serbatoio Uomo Trasmissione Feco-orale Trasmissibilita’ due settimane prima e una dopo i sintomi Periodo di incubazione: Media 30 giorni (15-50 gg) Ittero per <6 aa <10% gruppo di età: 6-14 aa 40%-50% >14 aa 70%-80% Complicanze: Epatite fulminante (<0,1%) Colestasi Sequele: Non cronicizza

Infezione da HAV: andamento sierologico Sintomi anti-HAV totali Protettive ALT Titolo HAV Feci anti-HAV IgM Diagnostiche 1 2 3 4 5 6 12 24 Mesi dopo l’esposizione 9

Epatite HAV Denuncia: obbligatoria Diagnosi: ricerca anti-HAV IgM (contagio recente!) Isolamento: - Contumacia 15 giorni dalla diagnosi - Non oltre 10 gg dalla comparsa dell’ittero - Nessuna restrizione per i conviventi e per i contatti 11

HBV Incidenza Acuta: 3 casi su 100.000 ab. / anno - Hepadna virus, DNA doppia elica - Citopatico immunomediato - Codifica per vari Ag: HBsAg, HBc/eAg, HBxAg, DNAp - Stimola Ab: anti-HBc Igm/IgG, Anti HbeAg, anti HBsAg* Incidenza Acuta: 3 casi su 100.000 ab. / anno Prevalenza Cronica: < 2% Periodo di Incubazione: Medio 60 gg (45-180 gg) Mortalita’ acuta: 0.5%-1% Cronicizzazione: - <5 aa, 30%-90% - >5 aa, 2%-10% 28

3.398.598 immigranti in Italia da paesi non EU Prevalenza Globale dell’ HBV 3.398.598 immigranti in Italia da paesi non EU HBsAg + prevalenza 3.3-6.9% Prevalenza di HBsAg nei paesi di origine > 8% - Alta 876.295  HBsAg+ 8 - 15%: 70.103 – 131.444 2-7% - Intermedia 2.506.789  HBsAg+ 2-7%: 50.136-175.475 <2% - Bassa Caritas Migrantes 31/12/2006 . Elaborazioni su dati del Ministero dell’Interno WHO: Department of Communicable Diseases Surveillance and response 2002; CSR/LYO/2002.2 Hepatitis B 36 36

Epidemiologia HBV in Italia

Incidenza HBV in Italia

Epatite acuta HBV con guarigione Protettive Diagnostiche

Epatite Acuta HBV DIAGNOSI HBsAg: positivo HBeAg: positivo HBV-DNA: positivo anti-HBcAg IgM positivo (contagio recente!) 11

Storia naturale della Infezione da HBV 98% Adulti 20-30% bambini< 5 anni 10% Materno-fetale e perinatale Risoluzione: HBsAg – anti-HBsAg+ < 6 mesi Infezione acuta HBsAg + Infezione Cronica HBsAg + > 6 mesi Portatore Immunotollerante HBsAg + Portatore Inattivo HBsAg + Epatite Cronica HBsAg +

Outcome of acute infection: resolution 98% Adults 20-30% Children < 5 years 10% Materno-fetal and perinatal Acute infectionHBsAg + Resolution: HBsAg – anti-HBsAg+ Protective immunity Possible lifelong cccDNA intrahepatic persistance Risk of reactivation (?)

Infezione HBV occulta: il rischio Potenziale trasmissione per via ematica se HBV DNA positivo Pazienti HBsAg negativi con presenza di HBV DNA nel fegato e con HBV DNA sierico rilevabile o non rilevabile Riattivazione HBV in trapianto da donatore OBI positivo In seropositive-OBI subjects, serum HBsAg may become negative either following the resolution of acute hepatitis B (thus, after a few months of HBsAg carriage) or after years of chronic HBsAg positive infection. The seronegative-OBI cases might have either progressively lost the hepatitis B specific antibodies or theoretically, the individual may have been hepatitis B specific antibody negative from the beginning of the infection. ‘False” OBI: Cases with serum HBV DNA levels comparable to those usually detected in the different phases of serologically evident (overt) HBV infection have to be considered as ‘‘false” OBI and are usually due to infection by HBV variants with mutations in the Sgene(escape mutants) producing a modified HBsAg that is not recognized by some or all commercially available detection assays. Riattivazione HBV a seguito di immunosoppressione Raimondo G. J Hepatol 2008

Vaccino contro l’HBV Composizione Ricombinante HBsAg Efficacia 95% (Range, 80%-100%) Durata dell’immunità >13 anni Scheda 3 Dosi Booster dose non raccomandata di routine

HCV Incidenza Acuta: 1 caso su 100.000 ab./anno - Famiglia Flaviviridae (Hepacivirus) - Singolo filamento positivo RNA (9.6 kb) Poliproteina 3000 - amino acidi Elevata frequenza di mutazioni spontanee  eterogeneità genetica  Quasi-specie Produzione giornaliera: 10 trilioni (1012) HCV-RNA Envelope glycoproteins Core Incidenza Acuta: 1 caso su 100.000 ab./anno Prevalenza Cronica: 0.6-1.4% Incubazione: Media 6 sett. (2-26 sett.) Sintomi (Ittero): 10% Mortalita’ acuta: rara Epatite cronica: 60-85% Cirrosi: 4-45% (?) 7 7 7

Prevalenza HCV 170-200 milioni di portatori nel mondo <1 % 1–2.4 % 2.5–4.9 % 5–10 % > 10 % No data available

Genotipi HCV in Pazienti Italiani Slide 31. Genotype in US Patients

Risoluzione spontanea Storia naturale della infezione da HCV Sesso femminile, eta’ al momento dell’ infezione < 40 anni Evoluzione lenta Epatite cronica (60-70%) Cirrosi (20%) Epatocarcinoma (1-4%/anno) Infezione cronica (40-80%) Fegato Normale Infezione acuta ALT normali (30-40%) ? Risoluzione spontanea 15-45% Evoluzione rapida Razza nera, alcol, coinfezione HBV/HIV, > BMI, Steatosi Lauer GM et al. NEJM 2001

Epatite Acuta HCV con guarigione

EPATITE HCV - DIAGNOSI Anti-HCV (Elisa) : Contatto in atto o pregresso con HCV HCV-RNA quantitativo: Infezione con carica virale Risposta alla terapia HCV Genotipo (1,2,3,4 ..): Risposta alla terapia In caso di ALT persistentemente normali e biopsia epatica negativa: portatore di HCV con ALT Normali. Anti-HCV pos e HCV-RNA neg >> risoluzione 11 11 11

EPATITE HCV - DIAGNOSI Non esistono markers di infezione recente che consentano una diagnosi sicura di infezione acuta da HCV. Solo la dimostrazione di pregressa negativita’ bioumorale di anti-HCV puo’ dare la certezza di infezione acuta recente (implicazioni medico legali!) 11 11 11

EPATITE HDV

EPATITE HDV

Prevalenza HDV tra portatori HBsAg

Coinfezione HDV

Sovrinfezione HDV

HEV RNA non capsulato 7.2 kb. Unico del genere Hepevirus Epidemie associate ad acqua contaminata con residui fecali Molti casi sporadici in viaggiatori provenienti da aree endemiche Alta prevalenza di alcuni genotipi in suini!!! (zoonosi) Periodo di incubazione: media 40 giorni Range 15-60 gg. Mortalità:: Globale 1%-3% Donne gravide 15%-25% Severità di malattia: Aumentata con l’età Cronicizzazione: Possibile / No 26 26 26

HEV

HDV e HEV Diagnosi HDV HEV HBsAg : pos Anti HEV IgM: pos HBeAg: neg Anti-HEV IgG: pos Anti-HBeAg: pos Anti HDV IgM/IgG: pos (HDV RNA pos)

EPATITE CRONICA Definizione Entità clinico-patologica che può essere determinata da varie cause che hanno come conseguenza un danno epatico caratterizzato da: necrosi epatocellulare infiammazione fibrosi variamente rappresentate Durata > 6-12 mesi

EPATITE CRONICA EPATITI CRONICHE VIRUS B, C, D AUTOIMMUNITA’ FARMACI ALCOL EMOCROMATOSI M. di WILSON Def. α1-antitripsina Steatoepatite non alcolica

EPATITE CRONICA 6210 casi osservati nel 2001 18% Miste Alcol-HCV-HBV 9% HBV 62% HCV 4% Altre 12% Alcol Stroffolini T. et al. Dig Liver Dis 2004

Risoluzione spontanea Storia naturale della infezione da HCV Sesso femminile, eta’ al momento dell’ infezione < 40 anni Evoluzione lenta Epatite cronica (60-70%) Cirrosi (20%) Epatocarcinoma (1-4%/anno) Infezione cronica (40-80%) Fegato Normale Infezione acuta ALT normali (30-40%) ? Risoluzione spontanea 15-45% Evoluzione rapida Razza nera, alcol, coinfezione HBV/HIV, > BMI, Steatosi Lauer GM et al. NEJM 2001

Cronicizzazione HCV Slide 48. HCV Infection: Extrahepatic Manifestations Patients with CHC infection occasionally present with nonhepatologic manifestations or syndromes that are considered to be of an immunologic origin.1 These manifestations can occur in any of the host’s body systems (eg, hematologic, dermatologic, renal, endocrine, salivary, ocular, vascular, neuromuscular).2 The spectrum of nonhepatic manifestations includes aplastic anemia, porphyria cutanea tarda, glomerulonephritis, diabetes mellitus, and arthritis/arthralgia.2 Autoimmune phenomena include granulomas, CREST syndrome (calcinosis cutis, Raynaud’s phenomenon, esophageal dysfunction, sclerodactyly, and telangiectasia), and the presence of autoantibodies.3 Cryoglobulins, abnormal proteins in the bloodstream that form precipitates that can block small blood vessels, are detectable in approximately 50% of patients with CHC infection.4,5 The clinical syndrome - essential mixed cryoglobulinemia - occurs in only 1% to 2% of patients and can be severe or even fatal.6 Frequently related to mixed cryoglobulinemia, pulmonary fibrosis and pulmonary vasculitis are nonhepatic manifestations of HCV infection.2 Other extrahepatic conditions such as seronegative arthritis, autoimmune thyroiditis, and aplastic anemia have been reported in patients with CHC infection, but their association with HCV infection has not been established.1   1. CDC. MMWR. 1998; 47 (RR-19): 1-39. 2. Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998; 10: 12-21. 3. California Hepatitis C Resource Center. Glossary of common conditions linked to hepatitis C. 4. Liakina V et al. Med Sci Monit. 2002; 8: CR31-CR36. 5. Cicardi M et al. J Viral Hepat. 2000; 7: 138-143. 6. Hoofnagle JH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997.

Durata dell’ infezione (anni) Probabilita’ di progressione della fibrosi secondo l’ eta’ al momento dell’ infezione 1.00 > 50 31 - 40 0.75 41 - 50 Probability Slide 49. Probability of Fibrosis Progression to F4 According to Age at Infection The METAVIR scoring system classifies the stage of fibrosis on a 5-point scale: F0 = no fibrosis; F1 = portal fibrosis without septa; F2 = few septa; F3 = numerous septa without cirrhosis; F4 = cirrhosis.1 Without treatment, as many as one third of HCV-infected patients will progress to cirrhosis within 20 years, and almost one third will never progress to cirrhosis or will do so after 50 years.1 A variety of factors are predictive of enhanced risk of decompensation and rate of progression to F4 cirrhosis. (See Slide 14.) Patients more than 50 years of age at the time of infection are almost certain to progress to cirrhosis, generally within 15 years. Patients in their 40s at the onset of infection have a 75% probability of progressing to F4 cirrhosis within 25 years.2 The effects of age at onset of infection and duration of infection on fibrosis progression support the importance of treating older patients (ie, aged >50 years) with HCV infection. 1. Poynard T et al. Lancet. 1997; 349: 825-832. 2. Poynard T et al. J Hepatol. 2001; 34: 730-739. 0.50 21 - 30 < 21 0.25 0.00 10 20 30 40 Durata dell’ infezione (anni)

Infezione HCV : Manifestazioni extraepatiche Ematologiche Crioglobulinemia mista Anemia aplastica Trombocitopenia • Linfoma non-Hodgkin cellule B Oculari Ulcere Corneali Uveiti Vascolari Vasculite Necrotizzante Poliarterite nodosa Dermatologiche Porfiria cutanea tarda Lichen planus Vasculite cutanea necrotizzante Slide 50. HCV Infection: Extrahepatic Manifestations Patients with CHC infection occasionally present with nonhepatologic manifestations or syndromes that are considered to be of an immunologic origin.1 These manifestations can occur in any of the host’s body systems (eg, hematologic, dermatologic, renal, endocrine, salivary, ocular, vascular, neuromuscular).2 The spectrum of nonhepatic manifestations includes aplastic anemia, porphyria cutanea tarda, glomerulonephritis, diabetes mellitus, and arthritis/arthralgia.2 Autoimmune phenomena include granulomas, CREST syndrome (calcinosis cutis, Raynaud’s phenomenon, esophageal dysfunction, sclerodactyly, and telangiectasia), and the presence of autoantibodies.3 Cryoglobulins, abnormal proteins in the bloodstream that form precipitates that can block small blood vessels, are detectable in approximately 50% of patients with CHC infection.4,5 The clinical syndrome - essential mixed cryoglobulinemia - occurs in only 1% to 2% of patients and can be severe or even fatal.6 Frequently related to mixed cryoglobulinemia, pulmonary fibrosis and pulmonary vasculitis are nonhepatic manifestations of HCV infection.2 Other extrahepatic conditions such as seronegative arthritis, autoimmune thyroiditis, and aplastic anemia have been reported in patients with CHC infection, but their association with HCV infection has not been established.1   1. CDC. MMWR. 1998; 47 (RR-19): 1-39. 2. Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998; 10: 12-21. 3. California Hepatitis C Resource Center. Glossary of common conditions linked to hepatitis C. 4. Liakina V et al. Med Sci Monit. 2002; 8: CR31-CR36. 5. Cicardi M et al. J Viral Hepat. 2000; 7: 138-143. 6. Hoofnagle JH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. Neuromusculari Astenia/mialgia Neuropatie Periferiche Artriti/artralgie Renali Glomerulonefrite Sindrome nefrosica Endocrine Anticorpi Anti-tiroidei Diabete mellito Fenomeni Autoimmuni Sindrome CREST Salivary Sialadenite

RISPOSTA VIROLOGICA SOSTENUTA Terapia HCV RISPOSTA VIROLOGICA SOSTENUTA Tutti i genotipi Genotipo 1 Genotipi 2 / 3 Genotipo 1 / alta carica virale 100 80 60 40 20 82 54 % pazienti 42 30 PEG-IFN -2b/RBV 1.5 µg/kg + 800 mg Interferone pegilato con Ribavirina

Outcome of acute HBV infection: chronic infection 1% Adults 20-30% Children 90% Materno-fetal and perinatal Acute infectionHBsAg + Chronic infection HBsAg+ HBeAg + Strains

Phases of chronic HBV infection QBGROUP spa Phases of chronic HBV infection Once HBV infection has become chronic, its subsequent course largely consists of four phases of variable duration and outcome of the underlying liver disease All phases have been linked pathogenetically to the level of HBV replication and the strength of the host immune reactivity against the replicating HBV. The first two phases are associated with HBeAg seropositivity while the other two develop after clearance of HBeAg and development of anti-HBe immunity. Loss of HBsAg signals a most favorable outcome of chronic HBV infection and is generally regarded as the closest one to cure of the infection. This may occur spontaneously or can be induced by treatment in any phase of the natural history of chronic infection at different, however, rates. Titolo della relazione Hadzijannis SJ. Liv Int 2011

PROGRESSIONE AD INFEZIONE CRONICA DA HBV SIEROLOGIA TIPICA (WILD-TYPE) Acuta (6 mesi) Cronica (anni) HBeAg anti-HBe HBV-DNA Titolo HBsAg Totali anti-HBc IgM anti-HBc 4 8 12 20 28 36 Settimane Anni 31

Storia naturale della Epatite Cronica HBeAg positiva Sieroconversione HBeAg/anti-HBe con immunocontrollo 8-10% anno 50% 5 anni 70% 10 anni 8-20% 5 anni Progressione a cirrosi 2-5% anno Fattori di favorenti la sieroconversione: Eta’ di infezione, Sesso Femminile, Flares di attivita’ istologica, >> ALT, incremento e brusco calo della viremia. Fattovich G et al, J Hepatol 2003

PROGRESSIONE AD INFEZIONE CRONICA DA HBV SIEROLOGIA ATIPICA (MUTANTI PRE-CORE) Acuta (6 mesi) Cronica (anni) HBeAg anti-HBe HBV-DNA HBsAg Titolo Totali anti-HBc IgM anti-HBc 4 8 12 20 28 36 52 Settimane Anni 31

Storia naturale della Epatite Cronica anti - HBe positiva (mutanti precore) Biopsia Stabilita’ 38.1% 63 Pazienti ECA Cirrosi Follow-up 6 anni (21 Mo-12 anni) 49.2% Aumento Infiammazione 12.7 % Brunetto M et al, J Hepatol 2002

EPATITE B DIAGNOSI - MARKERS VIRALI HBsAg Infezione in atto HBV-DNA RT-PCR Replicazione in atto (HBeAg) Replicazione in atto Anti-HBcAg IgM Infezione in atto recente Anti-HBsAg Immunita’ protettiva 2 2 2

Il trattamento dell’ Epatite HBV

The «True» inactive HBsAg Carrier HBeAg negative Anti-HBe positive Persistently normal ALT and AST levels (for 1 year, monthly) Persistently serum HBV-DNA < 2000 IU/ml (for 1 year, monthly) Whenever available, liver histology with low grade inflammation Villa et al. Dig Liver Dis 2011

The «True» inactive HBsAg Carrier QBGROUP spa Incidence % year (Europe) Cirrhosis HCC Liver death True Inactive < 0.1% 0.02% 0.03% Inactive HBsAg carriers have a very low risk of cirrhosis development, below 0.1 per 100 person-years which, however, is facilitated by contemporary alcohol use in the few documented cases. Overall, a roughly 10-fold increased risk of progression to cirrhosis was found in asymptomatic carriers (approximately 1 per 100 person-years) . As expected, a much higher risk of cirrhosis has been reported in patients with histologically documented chronic hepatitis B, ranging from 2 to 9 per 100 person-years according to HBeAg status and geographical area . Indeed, the HCC risk was negligible in studies of Italian inactive HBsAg carriers , but increased 10-fold in Asian inactive carriers [26]. Longitudinal studies show that inactive carriers have a low risk of HCC (incidence rate 0.02−0.2 per 100 person-years) compared to asymptomatic carriers (incidence rate 0.04−0.5 per 100 person-years) and patients with chronic hepatitis without cirrhosis (incidence rate 0.3−0.6 per 100 person-years) or cirrhotic patients (incidence rate 2.2−3.7 per 100 person-years) both in East Asia and in the West. The inactive carrier has a low risk of liver-related mortality (incidence rate 0.03 per 100 person-years) compared with asymptomatic carriers and persons with chronic hepatitis with and without cirrhosis (Table 2) [30]. In addition, data from Northern Italy indicate that overall survival appears to be similar in inactive HBsAg-positive blood donors and age-matched uninfected controls [5 Asymptomatic carrier 1% 0.04 0.09 Chronic hepatitis 2-9% 0.3 0.0 Cirrhosis - 2.2 3.3 Titolo della relazione Villa et al. Dig Liver Dis 2011

Epatite Autoimmune Definizione Ezio-patogenesi Epatite con decorso cronico caratterizzata dalla presenza di intensi segni di necro-infiammazione epatica, ipergammaglobulinemia, ed autoanticorpi ad alto titolo. Incidenza: 10-17 /100.000 Prevalenza: 50-200/1.000.000 Eta’: Tutte le eta’ Rapporto M/F: 1:4 Ezio-patogenesi Patogenesi autoimmune Fattori precipitanti: Farmaci: a-metildopa, minociclina, IFN a e b. Infezioni virali: HAV, HEV, CMV.

Epatite Autoimmune

Epatite Autoimmune ANA p-ANCA SMA LKM PATTERN OMOGENEO                   PATTERN OMOGENEO MULTIPLE NUCLEAR DOTS PATTERN PUNTEGGIATO                                                    p-ANCA SMA LKM

Simplified diagnostic criteria for AIH

Storia Naturale e Prognosi Epatite Autoimmune Storia Naturale e Prognosi Esordio acuto: Frequente (40%) Rara Fulminante (entro 8 settimane) Esordio asintomatico cronico: (60%) Cirrosi alla presentazione (30%) Forme non trattate: 40% di mortalita’ entro 6 mesi 40% evoluzione cirrotica 50% Varici esofagee in due anni Terapia - Corticosteroidi +/- Azatioprina (75-90% risposta) - Trapianto

Schema di trattamento della Mayo Clinic Epatite Autoimmune Schema di trattamento della Mayo Clinic COMBINATION PREDNISONE

Probabilità cumulativa di remissione Epatite Autoimmune Probabilità cumulativa di remissione 83% remission at 10 years Johnson NEJM 333: 958, 1995

Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Steatosi Non Alcolica Accumulo di gocce lipidiche di grosse dimensioni all’ interno degli epatociti in persone che non assumono rilevanti quantita’ di bevande alcoliche (< 20 gr/die donne, < 40 gr /die uomini). Steato Epatite Non Alcolica (NASH) Steatosi associata ad infiammazione lobulare, corpi di Mallory, fibrosi perisinusoidale, degenerazione balloniforme in persone che non assumono rilevanti quantita’ di bevande alcoliche (< 20 gr/die donne, < 40 gr /die uomini).

Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH) Prevalenza: 10-15% Normali 70-80% degli obesi (BMI > 30) Eta’: Tutte, con picco a 40 anni Rapporto M/F: 1:1 Associazioni Alterazioni di tipo nutrizionale - Malnutrizione proteico-calorica - Nutrizione parenterale totale - Rapida perdita di peso - Chirurgia gastrointestinale per l’obesità Disordini metabolici acquisiti - Obesità - Diabete mellito - Dislipidemie - Sindrome metabolica Farmaci - Corticosteroidi - Estrogeni - Fans - Amiodarone - Tamoxifene - Metotrexate - Antivirali

Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH) Storia Naturale Steatosi (?) Steatoepatite Obesita’ Sesso femminile 30-40 % Steatoepatite con fibrosi 10-15 % Cirrosi

Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH) Clinica e Diagnosi Clinica: Astenia, Fastidio ipocondrio destro Epatomegalia Biochimica: > Transaminasi, >GGT (ipertrigliceridemia, iperglicemia) Ecografia: Parenchima epatico iperecogeno RM: Valutazione quantitativa Biopsia Epatica: Istologia caratteristica

Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH) Ecografia 2 2 1 1 Parenchima epatico iperecogeno rispetto alla corticale renale. Scomparsa del profilo iperecogeno dei vasi portali

Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH) Biopsia 2 2 1 1 Steatosi Steatoepatite

Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH) Terapia Farmacologica: Nessun dato disponibile da studi controllati Metformina (?) Tiazolidindionici (?) Vitamina E (?) Antiossidanti (?) Probiotici (?) Generale: Correzione dei fattori di rischio - Riduzione di peso 10% (500 g/settimana) (migliora resistenza insulinica) Dieta + Esercizio Fisico + Counseling Fibre, Grassi saturi < 30% - Controllo del diabete

Drug Induced Liver Injury Incidence Estimated 1: 5000 - 1: 100.000 Patients taking medications Population-based case control studies 2.4 cases /100.000/year The incidence of DILI is largely unknown because of the paucity of prospective population-based studies and the relatively low frequency of liver injury attributable to drugs. 2.0 cases /100.000/year Population-based prospective study 13.9 cases /100.000/year 0.8 fatal cases /100 000/year

Drug Induced Liver Injury DILI as cause of Acute Liver Disease 1.2 – 4.0 % of acute liver injury DILI as cause of Acute Liver Failure Acetaminophen overdose and idiosyncratic drug reactions have replaced viral hepatitis as the most frequent apparent causes of acute liver failure in the USA Acetaminophen overdose 120/308 patients (39%) Idiosyncrasic drug reactions 40/308 patients (13%) Other 148/308 patients (48%)

Drug Induced Liver Injury Phenotypes of DILI Bland cholestasis Androgenic steroids Cholestasis with hepatocellular injury Estrogenic steroids Cholestatic hepatitis Sulfonylureas, amoxycillin /clavulanate Acute hepatic necrosis Acetaminophen, halotane Phenytoin, phenobarbital and carbamazepine are the most frequent aromatic anticonvulsivant causing the reaction. Acute viral hepatitis -like Isoniazide, flutamide Autoimune hepatitis-like Methyldopa, minocycline, nitrofurantoin Immunoallergic hepatitis Sulfonamides, penicillins, macrolides, Chronic hepatitis Methyldopa, hydralazine Acute fatty liver with lactic acidosis Aspirin, tetracycline, NUC antivirals Fatty liver Amiodarone, Valproic acid, methotrexate Sinusoidal obstruction Melphalan, busulfan Vanishing bile duct syndrome Clavulanate, flucloxacillin, ibuprofen

Drug Induced Liver Injury Clinical presentation of DILI (ALT/UNL) (Alk P/UNL) R = Hepatocellular R > 5 Mixed R= 2 - 5 Cholestatic R < 2 In some instances, patients may be misclassified. In an analysis of 192 patients with DILI attributed to a single agent who were enrolled in the DILIN prospective study, a shift in the pattern of relative ALT or Alk P elevations often occured during the course of DILI, and cases are more likely to be designated as mixed or cholestatic if values are taken at a later time point or if the patient is first seen relatively late in the course of illness. The pattern may change during disease Onset 57% 21% 22% Peak Bilirubin 45% 37% 17% Fontana R et al. Hepatology 2010

Drug Induced Liver Injury Causality assessment CIOS-RUCAM Scale In some instances, patients may be misclassified. In an analysis of 192 patients with DILI attributed to a single agent who were enrolled in the DILIN prospective study, a shift in the pattern of relative ALT or Alk P elevations often occured during the course of DILI, and cases are more likely to be designated as mixed or cholestatic if values are taken at a later time point or if the patient is first seen relatively late in the course of illness.

Percorso diagnostico Epatite croniche Transaminasi persistentemente elevate in soggetti negativi per patologie epatiche Esami I livello E.O. prevede Esami II livello Gl, colesterolo, trigliceridi, LDL, FA, GGT, ANA, AMA, SMA, Bil, Emocromo, Fe, Sat transferrina, Ferritina, IgA anti-endomisio, ecografia Valutazione dei segni di danno epatico cronico (epatomegalia, splenomegalia, segni cutanei). Calcolo del BMI, misura della circonferenza addominale e della pressione arteriosa In questa diapositiva è indicato il percorso diagnostico da seguire in pazienti con casuale riscontro di ipertransaminasemia Esami III livello Ceruloplasmina, Cu, mutaz HFE, OGTT con determinazione insulinemia basale e a 120 min Biopsia epatica: se esami biochimici persistentemente alterati malgrado dieta ipolipidica (o ipocalorica nei pz in sovrappeso) per 4 mesi

Epatite - Approccio Clinico Stadiazione (Differenziazione da cirrosi epatica) Biopsia Epatica Fibrosi iniziale Fibrosi avanzata Cirrosi Metavir F0-F1 Metavir F4 Metavir F2-F3 10 10 10

Epatite - Approccio Clinico Stadiazione Stiffness (KPa) IQR (KPa) Successi (%) FIBROSCAN 5.4 0.5 100% Senza dolore Rapido (5-10 min) I valori di stiffness sono compatibili con un stadio di fibrosi : F0-F1

Epatite - Approccio Clinico Prognosi Storia Naturale della malattia non trattata Rischi a breve termine Rischi a lungo termine Terapia 10 10 10