The Fisher Indole Synthesis Esempio di applicazione dei metodi chemiometrici

Nella sintesi si hanno due reazioni di condensazione con l’eliminazione di due molecole, acqua e ammoniaca. Partendo da un chetone asimmetrico alla fine della reazione otteniamo due regioisomeri. PROBLEMA DELLA REGIOSELETTIVITA ’

Problema Massima Regioselettività Nella reazione abbiamo individuato tre variabili: Solvente Ac. Di Lewis Chetone Soluzione METODI CHEMIOMETRICI

Per ogni variabile erano note due proprietà principali. Scores plot Proprietà Principali Solventi: Solvente t 1 t 2 Sulfolano Disolfuro di carbonio N,N-dimetilacetammide Chinolina ,2-diclorobenzene Dimetilsulfossido Tetracloruro di carbonio Cloroformio Tetraidrofurano Esano

Per ogni variabile erano note due proprietà principali. Scores plot Proprietà Principali degli ac. Di Lewis: Acidi di Lewist1t1 t2t2 BF ZI ZnCl PCl FeCl AlCl CuCl TiCl SbCl CuI SiCl SnCl

Per ogni variabile erano note due proprietà principali. Scores plot Proprietà Principali dei Chetoni: Chetonit1t1 t2t2 3-esanone esanone undecanone fenil-2-butanone metil-3-eptanone

Il metodo chemiometrico utilizzato è un’analisi PLS. Sono state utilizzate le proprietà principali per progettare i 125 esperimenti del learning set.

In realtà per conoscere la regioselettività della reazione, per ogni combinazione delle tre variabili, si sarebbero dovuti fare 600 esperimenti, avendo considerato 10 solventi, 12 ac. di Lewis e 5 chetoni. Hanno effettuato 125 esperimenti e grazie al modello ottenuto con l’analisi PLS sono stati predetti i restanti.

La matrice del learning set è stata costruita considerando due proprietà principali per ogni variabile. Si sono fatte le combinazioni delle tre variabili per 125 esperimenti. Esempio: Exp.1 sulfolano (t 1 = 3.29;t 2 =2.21) BF 3 (t 1 = 7.05; t 2 = 2.80) 3-esanone (t 1 = 2.34; t 2 = -0.16); Exp.2 chinolina (t 1 = -0.29; t 2 = 3.13) FeCl 3 (t 1 = -0.06; t 2 = -0.48) 3-undecanone (t 1 = -0.52; t 2 = 2.16) x 1 x 2 x 3 x 4 x 5 x EXP. 1 EXP. 2 …..

Il modello PLS è servito anche a scopo interpretativo, considerando il modeling power di ciascuna variabile,si sono individuate quelle più importanti ai fini della regioselettività. CHETONI : ingombro sterico della catena laterale SOLVENTI : lipofilicità AC. DI LEWIS : nessuna variabile importante

Al fine di aumentare l’ingombro sterico si è pensato di usare una superfice solida come supporto, le zeoliti; L’uso delle zeoliti nella reazione era stato provato per la sintesi del fenilidrazone simmetrico al fine di migliorare le rese, non considerando la regioselettività L’uso delle zeoliti è importante durante la reazione in quanto catturano le piccole molecole (H 2 0; NH 3 ) e sottraggono prodotti alla reazione spostando l’equilibrio verso destra;

E’ importante anche il tipo di zeolite utilizzata, varia la regioselettività della reazione, la migliore risulta essere la mordenite. Con determinate zeoliti è possibile effettuare una reazione one-pot. Una procedura per ottenere una reazione regioselettiva è di usare un reattore a flusso continuo che usa delle zeoliti al di sopra delle quali si fa passare un flusso costante dei reagenti in fase gas.

“ To call in the statistician after the experiment is done may be no more than asking him to perform a post-mortem examination: he may be able to say what the experiment died of” (Sir R. A. Fisher, 1938)