Dispositivi inalatori da studi clinici reali alla pratica quotidiana Giuseppe Di Maria U.O.C. di Pneumologia – Policlinico Università di Catania

Trattamento della BPCO: necessità di intervento precoce Decramer e Cooper, Thorax 2010

Cambiamenti di distribuzione dei volumi polmonari nella BPCO Gravità della BPCO 8 7 6 5 4 3 2 1 Limite fisico VR CRF VR Nei pazienti con BPCO i cambiamenti della ripartizione del volume polmonare aumentano con la gravità della malattia. Tali cambiamenti, riconducibili alle alterate proprietà meccaniche del polmone e all’ostruzione del flusso nelle vie aeree periferiche, sono caratterizzati dall’aumento del volume a fine espirazione e dalla riduzione della capacità inspiratoria, e sono associati alla dispnea e alla ridotta tolleranza all’esercizio fisico con un grado di correlazione superiore a quello del FEV1. Sani BPCO 1-2 BPCO 3 BPCO 4 CRF Norm ↑ ↑↑ ↑↑↑ CI ↓ ↓↓ ↓↓↓ FEV1

Ostruzione delle vie aeree nella BPCO Hogg JC et al. NEJM 2004

Premesse fisiopatologiche Normale BPCO Il polmone è una pompa alternante: Ciò che entra deve necessariamente uscire L’espirazione è la fase limitante della pompa respiratoria. [Einthoven W. Pflüg Arch Ges Physiol 1892] PL n. vago n. vago PL Flusso Flusso Ritorno elastico ridotto Aumentata distensibilità Ridotta trazione su piccole vie aeree Aumentata resistenza delle vie aeree Limitazione del flusso espiratorio t  compliance x resistenza da O'Donnell (modificata)

Meccanismi limitanti il flusso espiratorio a volume corrente compliance x resistenza t t 4 4 1 2 1 2 3 3 I meccanismi patogenetici illustrati nella slide precedente interessano le singole unità respiratorie che fanno parte delle zone periferiche del polmone con una distribuzione non uniforme. Questo si traduce in un comportamento funzionale disomogeneo delle unità polmonari interessate che si discosta dal funzionamento del modello polmonare omogeneo schematizzato nella parte sinistra della diapositiva. Nel modello a sinistra le singole unità polmonari hanno costanti di tempo uguali o molto simili e pertanto si riempiono e si svuotano simultaneamente. Nel modello a destra il polmone è disomogeneo perché le molte unità polmonari, a causa dell’aumentata compliance e dell’aumentata resistenza, hanno costanti di tempo più grandi. Molte unità sono particolarmente lente e non riescono a svuotarsi come dovrebbero. Pertanto la somma delle costanti di tempo del polmone disomogeneo è maggiore di quella del polmone sano. Questo fenomeno nel paziente con BPCO è già presente nel corso della respirazione a volume corrente e fa sì che il volume alla fine dell’espirazione sia significativamente più alto (a spese della capacità inspiratoria) rispetto al soggetto sano (iperinflazione statica). Inoltre con l’esercizio fisico, a causa dell’incremento della frequenza respiratoria e del volume corrente, il tempo utile per l’espirazione è ridotto e questo si traduce in un ulteriore aumento dell’aria che rimane nei polmoni alla fine dell’espirazione (iperinflazione dinamica) e nella ulteriore riduzione della capacità inspiratoria. Polmone omogeneo Polmone disomogeneo (t1= t2 = t3 = t4 = tn) (t1  t2  t3  t4  tn) t1-tn < t1-tn

Bersagli della terapia per la BPCO Trachea e bronchi Vie aeree centrali Diametro > 2 mm L’ostruzione delle piccole vie aeree alla periferia del polmone dunque contribuisce in modo determinante alla patogenesi delle alterazioni funzionali e cliniche della BPCO e rappresenta pertanto un importante bersaglio del trattamento farmacologico di questa condizione. La deposizione uniforme dei broncodilatatori efficaci nella parte più periferica dell’albero respiratorio è dunque una componente fondamentale della terapia. Vie aeree periferiche Diametro < 2 mm

Percentuale di giorni in terapia in funzione del numero di somministrazioni nella BPCO Percento (%) Toy et al, Respir Med 2011

14% Riduzione del Rischio UFLIFT - Tiotropio riduzione del rischio di riacutizzazioni Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91) p < 0.0001 (log-rank test) Mese 14% Riduzione del Rischio 20 40 60 80 6 12 18 24 30 36 42 48 Probabilità di riacutizzazione (%) Tiotropio Controllo Elaborazione grafica di Fig.2 Tashkin D P et al N Engl J Med october 9, 2008 Vol 359; N°15 pp 1543-1554

Prevenzione delle riacutizzazioni Studio POET e sottoanalisi Tiotropio riduce le riacutizzazioni e le ospedalizzazioni correlate, migliora i sintomi e lo stato di salute (evidenza A) (1) Studio POET (2) Sottoanalisi studio POET (3) Studio POET Pazienti naïve Pazienti GOLD 2 1. Linee Guida GOLD. Revisione 2011 2. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011; 364: 1093-1103 3. Vogelmeier C et al. Resp Med 2013; 107: 75-83

POET – Pazienti naïve Tiotropio* ha ridotto significativamente le riacutizzazioni nei pazienti naïve alla terapia di mantenimento rispetto al salmeterolo Elaborazione grafica di Fig. 4 A. 1. Vogelmeier C, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1093-1103

POET – Pazienti GOLD 2 Tiotropio* ha ridotto significativamente le ospedalizzazioni per riacutizzazione rispetto a salmeterolo. 1. Vogelmeier C et al. Resp Med 2013; 107: 75-83

Ospedalizzazioni per riacutizzazioni Studio SHINE1 Riacutizzazioni che richiedono ospedalizzazione in pazienti con BPCO moderata-grave n=234 n=477 n=475 n=475 n=483 1. Bateman ED et al. Eur Respir J 2013; 42:1484-1494 dati contenuti in: www.clinicaltrial.gov

Dispositivi per l’erogazione di aerosol e polveri, e accessori

Limitazioni d’uso degli inalatori nell’anziano Gibson, Lancet 2010

Velocità e durata dello spruzzo-dose Salm CFC Salm CFC Salm CFC Form HFA Form HFA Form HFA Airway inflammation is present in all forms of asthma including mild and asymptomatic cases, and involves central as well as peripheral airways. Inflammation of the distal lung, which consists of the small airways (internal diameter <2 mm) and alveolar tissue, is an important feature of the asthma clinical syndrome comprising airway inflammation, airway hyperresponsiveness and bronchodilator-responsive expiratory airflow limitation. Drug delivery has to be targeted to both central and peripheral airways, thus enabling the disease to be treated uniformly. Foster has been formulated to allow the ideal delivery of drug throughout the bronchial tree, exactly where it is needed. Salm CFC Salm CFC Salm CFC Form HFA Form HFA Form HFA Acerbi, Pulm Pharmacol Ther 20 (2007) 290–303

Rapporto relativo della dose di BDP aerosol extrafine vs aerosol non-extrafine 26 - 24 - 22 - 20 - 18 - 16 - 14 - Rapporto dose relativo = 2,6 (Intervallo Confidenza 95% 1,1 – 11,6) HFA-BDP Cambiamenti del FEV1 dal Basale (in % predetto) CFC-BDP 2,6 100 150 400 800 Dose giornaliera totale (mg/giorno) Leach et al., J Allergy Clin Immunol 2009;124:S88-93

Componenti e caratteristiche tecniche dell’erogatore Respimat® Foro di uscita Struttura filtro Uniblock Il Respimat® è un nuovo dispositivo meccanico – senza gas propellente – per l’aerosolizzazione di tiotropio. Esso è in grado di rilasciare meno rapidamente degli erogatori tradizionali un aerosol di particelle fini, così da consentire un deposizione polmonare più profonda e uniforme.

Respimat® - Caratteristiche del device TIOTROPIUM Respimat ® Soft MistTM: approccio innovativo alla terapia inalatoria orientata al paziente1 La nuvola di aerosol generata da Respimat® Soft MistTM è considerevolmente più lenta, con una superiore durata di erogazione rispetto a CFC-o HFA-MDI1 Airway flow limitation is present in COPD, and mostly involves peripheral airways (internal diameter <2 mm) including intralobular bronchioles. Thus, bronchodilator-responsive expiratory airflow limitation and altered distribution of lung volumes are important features of the COPD clinical syndrome. Drug delivery has to be targeted to both central and peripheral airways, thus enabling the disease to be treated both where needed and uniformly. Tiotropium Respimat Soft Mist has been formulated to allow the ideal delivery of drug throughout the bronchial tree, exactly where it is needed. Immagini, ottenute a intervalli di 0,2 s, che mostrano la generazione della nuvola Soft MistTM dall’inalatore Respimat® Soft MistTM Facile da inalare Facilita la coordinazione dell’attivazione e l’utilizzo dell’inalatore da parte del paziente

Respimat SMI - high fine particle fraction (FPF) Device FPF [%] Respimat® > 70 % HFA-MDIs  22 % CFC-MDIs  27 % Source: Ziegler, J., Wachtel H. (2001), Drug delivery to the Lungs XII, 54-57

Durata di una singola erogazione

Scintigraphic studies illustrate the superiority of Respimat-aerosol MDI + Spacer 9.9% 26.4 % MDI 11.0 % - Respimat® SMI 39.2 %* 44.6 %* N = 12 volunteers *p  0.01 vs. MDI + spacer p  0.05 vs. MDI * Newman et al., Chest 1998; 113: 957-963;

Dispositivi di inalazione e deposizione polmonare

Respimat® - Caratteristiche del device Respimat® Soft MistTM Device innovativo con caratteristiche uniche1,3 VANTAGGI BENEFICI Minor velocità della nube erogata1 (0,8 m/sec vs 2-8,4 m/sec MDI2 Minore impatto e deposizione nel cavo orale (37% vs 71% pMDI*) 1 Maggiore durata della nube erogata1 (1,5 sec vs 0,4 sec)2 Facilità di coordinazione mano-respiro1  Elevata % di particelle fini erogate tra il 65% e l’80% della dose (diametro <5 µm) 1 Maggiore quantità di particelle di farmaco che raggiungono le piccole vie aeree1 Aumentata deposizione polmonare del farmaco non dipendente dallo sforzo inspiratorio1 Riduzione della dose nominale1,3 Generazione meccanica del Soft Mist1 Assenza di propellenti1 Maneggevolezza1 Semplice utilizzo per il paziente1 *pMDI (pressurized metered dose inhaler): aerosol dosati pressurizzati 1. Dalby R International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1-9 2. Hochrainer D. Journal of aerosol Medicine Vol 18, n. 3, 2005 3. Dalby R Medical Devices: Evidence and Research 2011:4 145-155

Bioequivalenza FEV1 a 12 ore – 29° Giorno Tio R 10 µg (n=183) Tio R 5 µg (n=176) Tio HH 18 µg (n=186) Placebo (n=175) 0.25 0.20 0.15 0.10 Differenza del FEV1 dal basale (L) 0.05 0.00 -0.05 -0.10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo dalla somministrazione (ore) Van Noord DE, et al. Respir Med 2009;103:22-29

Trattamento della BPCO con Tiotropio Respimat® aggiunto alla terapia abituale Riacutizzazioni -31% Bateman et al, Respir Med 2010

Tiotropio Respimat – Efficacia Studio randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con BPCO (FEV1 pre- BDL ≤60%, FEV1/FVC ≤70%) trattati con Tiotropio Respimat® 5 μg/die o placebo per 48 settimane Endpoint co-primari: FEV1 pre-broncodilatazione (trough FEV1) e tempo alla prima riacutizzazione. In 3991 pazienti con BPCO moderato-severa, ai quali era stato consentito di continuare la terapia respiratoria abituale, Tiotropio alla dose di 5 μg somministrato con inalatore Respimat® ha determinato un miglioramento significativo degli endpoint co-primari. 1. Bateman ED et al. Resp Med 2010; 104: 1460-1472

Tiotropio Respimat - Riacutizzazioni Tiotropio RESPIMAT ha ritardato il tempo alla prima riacutizzazione che ha richiesto ospedalizzazione rispetto a placebo (HR 0,73 [95% CI, 0,59-0.90]). HR=0,728 (IC 95%=0,589-0,901) p=0,0191 (log-rank test) -27% Tiotropio Respimat® vs controllo Analisi di Kaplan-Meier della probabilità di riacutizzazione di BPCO nel corso del periodo di trattamento per le riacutizzazioni che hanno richiesto l’ospedalizzazione (1) 1. Bateman ED et al. Resp Med 2010; 104: 1460-1472

Trattamento della BPCO con Tiotropio Respimat® aggiunto alla terapia abituale Qualità della vita Bateman et al, Respir Med 2010

Respimat® - Preferenza dei pazienti1 Percentuali di pazienti che hanno preferito Respimat® SMI™ o un device alternativo in 3 studi che hanno utilizzato il Patient Satisfaction and Preference Questionnaire (PASAPQ) Nessuna preferenza per alcun device, o nessuna risposta Nessuna preferenza per alcun device, o nessuna risposta A B 10,3% 9,2% HFA pMDI TurboHaler 17,4% 17,1% Respimat® SMITM Respimat® SMITM 72,3% 73,7% Elaborazione di Fig. 1 da ref. 1 Nessuna preferenza per alcun device, o nessuna risposta C 2,7% Percentuali di pazienti che hanno preferito Respimat® SMI™ o un device alternativo in 3 studi che hanno utilizzato il Patient Satisfaction and Preference Questionnaire (PASAPQ): A. pMDI in uno studio clinico (n=224) B. TurboHaler® in uno studio clinico (n=153) C. Diskus® in uno studio osservazionale (n=150)1 Diskus® 33,8% Respimat® SMITM 63,5% 1. Hodder R et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009; 4: 381-390

Vantaggi dell’inalatore Respimat ® L’inalatore Respimat® è il capostipite di una nuova generazione di inalatori Rispetto agli erogatori di aerosol tradizionali, le particelle sono più fini e vengono emesse più lentamente; ciò facilita la coordinazione mano-respiro e la deposizione nelle vie aeree Rispetto agli erogatori di polveri secche, la dose erogata non dipende dal flusso inspiratorio del paziente e la deposizione polmonare è migliore L’inalatore di nuova generazione Respimat® offre nuove opportunità terapeutiche e amplia il numero di pazienti che possono trarre vantaggio dal trattamento con Tiotropio a lungo termine

Quello che lo specialista respiratorio (il MMG e il paziente) dovrebbe(ro) sapere… RACCOMANDAZIONE L’erogatore di farmaci inalatori non dovrebbe essere cambiato nei pazienti clinicamente stabili che hanno familiarità con il suo uso. Se per giustificati motivi si prescrive un nuovo inalatore si dovrebbe sempre fare un’adeguata educazione e verifica su come viene usato.