Malattie Cardiovascolari: Una Sfida Mondiale Causa di Morte Soggetti Malattie Infettive Malattie Cardiovascolari Neoplasie 17.3 milioni 14.8 milioni 6.2 milioni Altro 13.9 milioni *Nel 1997, su di un totale di 52.2 milioni di morti World Health Organization: World Health Report 1998.

Progressi Terapeutici nel Trattamento delle Malattie Cardiovascolari 10%–50% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 22%–30% 7%–27% Riduzione del Rischio di Mortalità Totale in Pazienti Post-Infarto (%) 23% 20% Trombolisi1–4 Anti- aggreganti2,5 ß-bloccanti6 ACE inibitori 7–11 Statine12,13 Classe Terapeutica 1. GISSI: Lancet 1986, 1987; 2. ISIS 2: Lancet 1988; 3. AIMS: Lancet 1988, 1990; 4. ASSET: Lancet 1988, 1990; 5. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: BMJ 1994; 6. Yusuf et al: Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335–371; 7. SAVE: N Engl J Med 1992; 8. AIRE: Lancet 1993; 9. GISSI 3: J Am Coll Cardiol 1996; 10. ISIS 4: Lancet 1995; 11. TRACE: N Engl J Med 1995; 12. 4S: Lancet 1994; 13. LIPID: N Engl J Med 1998.

Riduzione degli Eventi Cardiovascolari: Pravastatina 40 mg CARE LIPID (N = 4,159 post-MI) (N = 9,014 Pazienti con CHD) Morte perCHD o IM non fatale CABG o PTCA Mortalità Totale Ictus Morte per CHD Ictus 10 19% P<0.001 Riduzione Relativa del Rischio (%) 22% P=0.001 24% P=0.003 24% P<0.001 27% P<0.001 Pravastatin 40mg has been studied in 3 major clinical outcome trials involving over 19,000 patients and 100,000 patient/years experience. In CARE, which studied 4,159 post-MI patients with average cholesterol levels (average LDL-C 139 mg/dL), pravastain 40mg was shown to significantly reduce the incidence of CHD death or nonfatal MI, CABG or PTCA, and stroke over a 5 year period. 20 31% P<0.03 30 40 Sacks et al. N Engl J Med 1996;335:1001-9. LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-57.

LIPID : Disegno Sperimentale 11.106 pazienti esaminati 87 centri, 9.014 pazienti (31–75 anni), stratificati per diagnosi, randomizzato, doppio cieco CT 4.0-7.0 mmol/L (155-271 mg/dL) Pravastatin + dieta Infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile Fase di run-in in cieco semplice (placebo + dieta) Trigliceridi <5.0 mmol/L (<445 mg/dL) Placebo + dieta Da 3 mesi a 3 anni prima dello studio 8 settimane Follow-up medio 6 anni

LIPID : Eventi (%) * * 18 16 † ‡ 14 † 12 ‡ 10 ‡ † 8 6 4 2 Placebo: UA Placebo: IM 18 Pravastatin: UA Pravastatina: IM 16 * † ‡ 14 † 12 ‡ 10 ‡ † 8 * 6 4 2 mortalità da CHD mortalità totale IM totali CABG o PTCA ictus *P<0.05 †P<0.01 ‡P<0.001 (per confronto tra placebo and pravastatina)

LIPID : Sopravvivenza % Sopravvivenza Anni 100 95 90 85 0 1 2 3 4 5 6 Placebo: UA Pravastatina: UA Placebo: IM Pravastatina: IM 0 1 2 3 4 5 6 Anni

C-LDL Basale e Eventi* CARE and LIPID Eventi (%) 12 17 22 27 32 Placebo Eventi (%) Pravastatina Interazione, p=0.03 <125 138-151 >167 125-138 151-167 Quintile di C-LDL (mg/dl) *Morte coronarica, IM non fatale, CABG, PTCA Sacks F et al Circulation (in press)

Tutte le statine sono uguali ? Si e No

Struttura di una lipoproteina Colesterolo estere Apolipoproteina Colesterolo libero Fosfolipide Trigliceride v Struttura di una lipoproteina

Dimensioni relative delle Lipoproteine VLDL 200 A LDL 60 A HDL

Meccanismo di Azione delle Statine Recettore LDL S T A T I N A HMGCoA Colesterolo

Lovastatina Simvastatina Pravastatina Atorvastatina Fluvastatina Cerivastatina

Talvolta, Piccole Differenze Determinano Grandi Effetti Progesterone CH3 O 3HC OH Testosterone CH3 O 3HC COCH3 3HC OH Estradiolo HO

Lipofilia Relativa Lipofilo Idrofilo 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 - 0.5 - 1.0 log D a pH 7.4 Lipofilo Idrofilo Ceriva Simva Fluva Atorva Prava

Inibitori della HMG CoA Reduttasi Farmacocinetica Parametro Lova Simva Prava Fluva Atorva Ceriva Legame proteico (%) >95 95-98 50 >98 98 >99 Metaboliti attivi Si Si No No Si Si 3 2 1.8 1.2 14 2 Emivita di eliminazione (h) White. US Pharmacist. 1998;19-27. Cerivastatin Package Insert. Bayer/SKB 1998

Metabolismo delle Statine: Principali Isoenzimi del Citocromo P450 Atorvastatina Cerivastatina Lovastatina Simvastatina FEGATO CYP 450 3A4 Vari Metaboliti FEGATO CYP 450 2C9 Vari Metaboliti Atorvastatin, cerivastatin, lovastatin and simvastatin are metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme. Fluvastatin is metabolized by the cytochrome P450 2C9 isoenzyme. Pravastatin is eliminated mainly as unchanged drug and its metabolism is not dependent on cytochrome P450 enzymes. Fluvastatina Cerivastatina FEGATO CYP 450 Nessun metabolita Pravastatina

Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP3-A4 con le Statine Atorvastatina Cerivastatina Lovastatina Simvastatina Livello plasm. di Statine Rabdomiolisi Osservata con Lovastatina & Simvastatina* CYP 450 3A4 Ketoconazolo Eritromicina Diltiazem Mibefradil Itraconazolo Pompelmo Altri Many commonly prescribed drugs significantly inhibit the cytochrome P450 3A4 system. This can increase the plasma concentrations of atorvastatin, cerivastatin, lovastatin and simvastatin, increasing the possibility of adverse drug reactions such as myalgia and rhabdomyolysis. NOTE: The following combinations have resulted in rhabdomyolysis; Lovastatin and itraconazole1 Simvastatin and cyclosporine5 Lovastatin and erythromycin2 Simvastatin and nefazodone6,7 Lovastatin and cyclosporine3 Simvastatin and itraconazole8 Lovastatin and diltiazem4 Simvastatin and mibefradil9 The following combinations have resulted in increased atorvastatin plasma levels; Atorvastatin and erythromycin10 Atorvastatin and itraconazole11 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333:664-665. 2. Ballantyne CM et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1315-21. 3. Corpier CL. JAMA 1988;260(2):239-241. 4. Ahmad S. Am Heart J 1993;126:1494-1495. 5. Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125:1342-1346. 6. Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296. 7. Jody DN. JAMA 1997;277:296-297. 8. Segaert MF et al. Reactions 1996;622:10-11. 9. FDA report 1997. 10. Yang B-B, et al. Pharm Res 1996;13:S437. 11. Data on file. BMS. * 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333:664-665. 2. Ballantyne CM et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1315-21. 3. Corpier CL. JAMA 1988;260(2):239-241. 4. Ahmad S. Am Heart J 1993;126:1494-1495. 5. Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125:1342-1346. 6. Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296. 7. Jody DN. JAMA 1997;277:296-297. 8. Segaert MF et al. Reactions 1996;622:10-11. 9. FDA report 1997.

Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP2-C9 con Fluvastatina Diclofenac Warfarin Fenitoina Tolbutamide Livelli plasmatici di diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin* FEGATO CYP 450 2C9 Fluvastatin (a CYP 2C9 inhibitor) may increase the plasma concentrations of drugs metabolized via the CYP450 2C9 isoenzyme1. Diclofenac plasma concentrations have been increased when given in combination with fluvastatin2. 1. Transon et al. Clin Pharmacol Ther 1995;58:412-7. 2. Transon et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:209-15. Fluvastatina *Transon et al. Clin Pharmacol Ther 1995;58:412-7. *Transon et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:209-15.

Potenziali Meccanismi di Azione Pravastatina 1. Riduzione LDL 2. Riduzione dei lipoprotein remnants 3. Riduzione Trombosi Ripristino Funzione Endoteliale Mantenimento Funzionalità Cellule Muscolari Lisce Effetti Antiinfiammatori Effetti sul fibrinogeno Riduzione PAI-1 44

Fisiopatologia delle Sindromi Coronariche Acute (SCA)

Rischio di Morte in Pazienti Coronarici 5 10 15 20 25 IM Acuto Angina instabile Angina stabile Morti/100 Pazienti/Mese 1 2 3 4 5 6 Tempo (Mesi dal Ricovero in Ospedale) Braunwald E, Mark DB. Medical management of unstable angina. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia: Lippincott-Raven;1996:Chapter 79.

Gravità della Stenosi e Rischio di Occlusione Coronarica e IM 68% 20 40 60 Pazienti con infarto (%) * 18% 14% <50% 50%–70% >70% % di Stenosi * Dati ottenuti da 4 studi in circa 200 pazienti con infarto Falk et al. Circulation 1995;92:657-671.

Come Pravastatina riduce la SCA ? Funzion. Viscosità piastrinica Funzionalità endoteliale Coagulazione Collagene (PAI-1) Macrofagi Infiammazione (PCR) MMPs ( ) Cellule C-LDL Muscolari lisce C-HDL TG = variazione significativa ( ) = variazione non significativa Da Rosenson et al. JAMA 1998;279:1643-1650.

Fisiopatologia della SCA e potenziali interventi farmacologici 1. Ischemia miocardica/necrosi distale al trombo(-bloccanti, nitrati, ecc) Coagulo di fibrina 2. Attivazione della cascata della coagulazione – trombina (eparina IV/basso peso molecolare) Fibrinogeno Trombina RecettoreGP IIb/IIIa 3. Adesione/attivazione/ aggregazione piastrinica (ASA, clopidogrel, inibitori del recettore GP IIb/IIIa) Esistono differenti approcci per il trattamento delle sindromi coronariche acute (ACS) che agiscono su differenti fasi del processo fisiopatologico. 1. I -Bloccanti ed i nitrati sono sintomatici ed esercitano la loro azione a valle del trombo bilanciando la necessità e disponibilità di ossigeno per il miocardio. 2. L’eparina è usata per prevenire la formazione di ulteriori coaguli inibendo la formazione di fibrina. 3. Gli antiaggreganti come ASA, clopidogrel e gli inibitori del GP IIb/IIIa riducono l’aggregazione e l’adesione piastrinica che giocano un ruolo chiave nella formazione dei trombi. 4. C’è un interesse crescente su farmaci che possono stabilizzare la placca prevenendo la rottura. Le statine sono attualmente studiate in questo contesto. Piastrine 4. Rottura di placca, core lipidico, infiammazione (hs-CRP) (statine) 4

Potenziali meccanismi di pravastatina in SCA Riduzione delle LDL-C Riduzione dei chilomicroni e VLDL remnants, IDL, LDL-C Ripristino della funzione endoteliale Mantenimentodella funzionalità delle CML Effetto anti-infiammatorio Riduzione della formazione dei trombi Qui vengono illustrati i tre potenziali meccanismi d’azione con cui pravastatina riduce il rischio coronarico. Anche se l’effetto di pravastatina non può prescindere dalla riduzione delle LDL, l’ analisi della riduzione degli eventi suggerisce che l’efficacia delle molecola non è spiegabile dalla sola riduzione dei lipidi. Pravastatina può modificare altre frazioni lipidiche , tra cui chilomicroni, LDL piccole e dense ,VLDL remnants, o IDL. La riduzione concomitante di queste differenti frazioni lipidiche può spiegare la differenza tra il beneficio predetto ed osservato della riduzione degli eventi nei pazienti che hanno assunto pravastatina. Inoltre, pravastatina può avere anche effetti extralipidici come il ripristino della funzione endoteliale, la stabilizzazione della placca e la riduzione della trombogenicità . L’ attività di ricerca in questo campo per la definizione dei meccanismi pleiotropici è molto intensa. Macrofagi Lume Nucleo lipidico Cellule Muscolari Liscie *Le statine hanno differenti meccanismi / effetti pleiotropici

Evoluzione dell’Aterosclerosi 1 Evoluzione dell’Aterosclerosi Cellule Schiumose Stria Lipidica Lesione Intermedia Placca Fibrosa Lesione/Rottura Complicata Ateroma This graphic illustrates the history of plaque formation. Early lesions in the form of isolated macrophage foam cells may occur in infancy. Lipid accumulation can then lead to a fatty streak. Next, lipids accumulate in the extracellular space within the vessel wall. After age 30, an atheroma or visible lipid core may develop. Note that at this point, plaque growth is marked primarily by lipid accumulation. From age 40 on, we can see more fibrous plaques, which depend on the growth of a matrix of smooth muscle cells and collagen over the atheromatous core. Finally, if unstable, plaques may erode or rupture. Once the contents of the plaque are exposed to blood, platelet activation and thrombosis may occur. Stary, et al. Circulation 1995;92:1355-1374. Disfunzione Endoteliale Dalla prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Muscolo liscio e collagene Trombosi, ematoma Crescita mediante accumulo lipidico Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

Caratteristiche delle Placche Vulnerabili e delle Placche Stabili Capsula fibrosa Media Lipid core Lume Area di dettaglio Placca Vulnerabile A closer examination of the differences between vulnerable and stable plaques shows increased smooth muscle cells in the thick fibrous cap of the stable plaque. At closer examination of the unstable plaque, inflammatory cells such as T-lymphocytes and activated macrophages are commonly seen. These inflammatory cells release cytokines and tissue factor that can lead to further degradation of the thin fibrous cap and, subsequently, increase platelet adhesion and aggregation. Clearly, stable plaques are better able to withstand the shear stress of blood flow and are resistant to rupture. Libby. Circulation 1995;91:2844-50 Linfocita T Macrofago schiumoso CML”attivata” nell’intima CML normale nella media Lume Lipid core Placca Stabile Libby. Circulation 1995;91:2844–2850.

Dinamicità della placca Aumento dei lipidi Ossidazione lipidica Infezioni? Predisposizione genetica Statine Antiossidanti? Antibiotici? Danno meccanico Infiammazione Riparazione La stabilità di una placca aterosclerotica avanzata è in gran parte dipendente dalla integrità del cappuccio fibroso. L’integrità è a sua volta dipendente dall’equilibrio tra la degenerazione dovuta a cellule infiammatorie e dalla ristrutturazione della placca ad opera delle Cellule Muscolari Liscie. Se la reazione infiammatoria prende il sopravvento il cappuccio si indebolisce e la placca si rompe; se invece prevale la capacità di ripristino del cappuccio la placca si stabilizza e non si rompe. Per cui, la rottura di placca a cui segue la formazione di trombi piatrinici e il conseguente evento acuto è frutto di un delicato equilibrio tra stabilità ed instabilità di placca. Bibliografia 1. Weissberg P. Mechanisms modifying atherosclerotic disease – from lipids to vascular biology. Atherosclerosis 1999; 147(suppl 1): S3–S10. Placca instabile Placca stabile Modified from Weissberg (1999)

Frequenza di distribuzione (%) Effetti di Pravastatina sulla Stabilità di Placca Indipendenti dalla Riduzione Lipidica Carotidi comuni con ateromi di grado avanzato: valutazione istologica dell’intima Pravastatina riduce il contenuto in macrofagi Pravastatina riduce la calcificazione Pravastatina riduce la neovascolarizzazione Pravastatina Controllo Frequenza di distribuzione (%) 13 11 17 5 10 15 20 Macrofagi Calcio Neovascolarizzazione P<0.05 per tutti i confronti tra gruppi. Williams JK, Libby P et al. JACC. 1998;31(3):684-91

Evoluzione della Placca: Disfunzione Endoteliale Cellule Schiumose Stria Lipidica Lesione Intermedia Placca Fibrosa Lesione/Rottura Complicata Ateroma This graphic illustrates the history of plaque formation. Early lesions in the form of isolated macrophage foam cells may occur in infancy. Lipid accumulation can then lead to a fatty streak. Next, lipids accumulate in the extracellular space within the vessel wall. After age 30, an atheroma or visible lipid core may develop. Note that at this point, plaque growth is marked primarily by lipid accumulation. From age 40 on, we can see more fibrous plaques, which depend on the growth of a matrix of smooth muscle cells and collagen over the atheromatous core. Finally, if unstable, plaques may erode or rupture. Once the contents of the plaque are exposed to blood, platelet activation and thrombosis may occur. Stary, et al. Circulation 1995;92:1355-1374. Disfunzione Endoteliale Dalla prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Muscolo liscio e collagene Trombosi, ematoma Crescita mediante accumulo lipidico Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

La colesterolemia alla ammissione deve essere usata per evitare ritardi nell’avvio della terapia I pazienti con sindrome coronarica acuta otengono rapidi benefici dalla terapia con Sanaprav dopo sole 6 settimane riduzione del colesterolo miglioramento della funzionalità endoteliale Necessità di ulteriori studi per dimostrare l’importanza clinica sulla prevenzione degli eventi cardiovascolari Dilatazione flusso-mediata 8 * 7 6 5 Percentuale (%) 4 3 Placebo Pravastatina 2 tempo 0 6 sett. Dilatazione da Nitroglicerina 2 4 6 8 10 12 Percentuale (%) Placebo Pravastatina *P<0.01 vs tempo 0. Dupuis et al. Circulation 1999;99:3227-3233. tempo 0 6 sett.

Proteina C-Reattiva (PCR) Proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) durante lesioni tissutali, infiammazione, o infezioni Aumento fino a 1000 volte (>100 mg/L) in risposta a infezioni o distruzione tissutale (valori normali: <10 mg/L, nella maggior parte dei soggetti normali  2 mg/L) CRP Versus hs-CRP C-reactive protein (CRP) is an acute-phase protein produced by the liver during periods of inflammation, tissue injury or infection. It is important to differentiate between the standard C-reactive protein (CRP) test and the high-sensitivity CRP (hs-CRP) assay. The standard CRP test determines levels that are increased up to 1000-fold in response to infection or tissue destruction but cannot adequately assess the normal range and thus cannot be used for cardiovascular risk prediction. The hs-CRP assay, in contrast, detects levels of CRP within the normal range--levels proved to predict future cardiovascular events.

Studi Prospettici sulla PCR e Rischio di Malattia Cardiovascolare Futura in Popolazioni senza Malattia Clinica MRFIT Kuller 1996 Morte CHD 148 PHS Ridker 1997 IM 246 PHS Ridker 1997 Ictus 196 CHS/RHPP Tracy 1997 CHD 148 PHS Ridker 1998 PVD 144 Prospective Studies of hs-CRP as a Risk Factor for Future Cardiovascular Disease in Populations Free of Clinical Disease Each of the prospective studies cited in this slide showed a 2- to 4-fold increased risk of CVD events in persons with elevated hs-CRP levels. Additional studies continue to confirm this association. WHS Ridker 1998 CHD 244 MONICA Koenig 1999 CHD 53 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Rischio Relativo

Rapporto Colesterolo Totale/HDL Valore Predittivo di PCR e Rapporto CT/HDL nella Determinazione del Rischio di Primo Infarto Miocardico 5.0 4.0 Rischio Relativo 3.0 2.0 hs-CRP Adds to the Predictive Value of TC:HDL-C Ratio in Determining Risk of First MI In stratified analyses, the baseline high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) level was predictive of risk for those with low as well as high levels of the total cholesterol:high-density lipoprotein (TC:HDL-C) ratio. 1.0 High Medium 0.0 High Medium Low PCR Low Rapporto Colesterolo Totale/HDL Ridker PM. Circulation 1998;97:2007–2011.

Rischio Relativo di Futura CHD In Uomini di Mezza Età Apparentemente Sani Lipoproteina (a) Omocisteina Colesterolo Totale Fibrinogeno tPA Antigene CT/C-HDL PCR PCR + CT/HDL Rischio Relativo di Infarto del Miocardio 1.0 2.0 4.0 6.0 As seen in this study, lipoprotein (a) and homocysteine did not predict a future MI in healthy middle aged men, whereas fibrinogen, tPA antigen, TC/HDL, and hs-CRP were significant predictors of future MI. The combination of hs-CRP and the total cholesterol/HDL-C ratio is a high predictor of a future MI1 and appears to be a better predictor than any one individual risk. Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937.

STATINE E INFIAMMAZIONE : CONCLUSIONI La terapia con pravastatina stabilizza le placche aterosclerotiche infiammate. Questa azione si aggiunge ai benefici dell’aspirina. Gli effetti ancillari di pravastatina necessitano di ulteriori studi.

Diversi Effetti delle Statine sul Fibrinogeno Atorvastatina (n = 1083) Lovastatina (n = 615) Simvastatina (n = 364) Pravastatina (n = 3510) As with fibrates and other classes of drugs, there appears to be intra-class variability with respect to changes in fibrinogen levels with statins. Points were calculated as the percent change from baseline Graphs are a compilation of all published trials as of 7/98 were included which reported all of the following information were included: 1. Number of patients studied 2. Baseline and on-treatment fibrinogen levels (Exception: Lowe - personal communication based on > 3000 WOSCOPS patients measured at 1 year after entry into the trial) Also includes CURVES data (Stein 1998; Drugs Affecting Lipid Metabolism symposium 1998, Florence, Italy (Abstract) Studies used different patient types, doses, duration of treatment, and methods for determining fibrinogen levels -20 -10 10 20 30 40 50 60 % di Variazione del Fibrinogeno dal Basale Atorvastatin: Marais AD 1997; Davidson M 1997; Wierzicki AS 1998; Nair 1998; Stein 1998; Lovastatin: Sinzinger H 1995; Koenig W 1992; Beigel Y 1991 (2); Koppensteiner R 1990; Illingworth DR 1992; Stein 1998; Simvastatin: McDowell IF 1991; Steinmetz A 1996; Kehely A 1995; Farnier M 1994; Illingworth DR 1992; Branchi 1993; Stein 1998; Pravastatin: Lowe G 1998 (personal communication); Salonen 1995; Fogari R 1997; Tsuda Y 1996; Avellone G 1994; Tsuda Y 1993; Branchi A 1993; Wada H 1992; Jay RH 1990; Stein 1998;

Statine e Rischio Protrombotico Fibrinolisi Aggregazione Viscosità Statina FT Piastrinica Fibrinogeno Plasmatica PAI-I Tpa Lovastatina NA  , –,  – , –  Pravastatina –  , –    Simvastatina  – – –   Fluvastatina  NA – NA NA  Atorvastatina NA NA ? NA NA NA Cerivastatina NA NA NA NA NA NA Fib increase with atorva is still debated Rosenson et al. JAMA 1998;279:1643.

18 Le Differenze Farmacocinetiche ed i Meccanismi Non-lipidici influenzano l’Efficacia Clinica? Caratteristiche Pravastatina Atorvastatina Farmacocinetica Solubilità Idrofila Lipofila metabolismo 3A4 No Si Meccanismi Non-lipidici Fibrinogeno NC Proliferazione CML NC Infiammazione - PCR ? - citokine (IL-6, TNFa) ? Fibrinolisi - PAI-1 Rosenson RS et. JAMA 1998;279:1643-1650. Rosenson RS et al. Lancet 1999;353:983. Horsmans Y. Eur Heart J 1999;1 (Suppl T):T7-T12.

Il Peso dell’Evidenza Clinica 26,000 24,000 PROSPER 5840 (2003) 22,000 20,000 18,000 CARE 4159 PRINCE 6000 (2002) 16,000 14,000 PROVE IT 4000 (2003) WOSCOPS 6595 12,000 N. di pazienti in trial clinici 10,000 8000 AtoZ 4500 (2002) 6000 PACT 10000 (2001) LIPID 9014 * 4000 MIRACL 4000 4S 4444 PRINCESS 3000 (2003) 2000 Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina *Nessun trial a lungo-termine pubblicato

PREVENZIONE della CVD nel 21° SECOLO Trattamenti su misura (1) Le Statine offrono numerosi benefici a tutti i soggetti. (2) Gli effetti favorevoli si esplicano su tutto il letto arterioso. (3) La strategia terapeutica dipende dal rapporto tra beneficio clinico ed economico.

Background e Razionale PPP LIPID CARE WOSCOPS Background e Razionale Rispondere a domande cui gli studi individuali non possono fornire risposte Sottogruppi donne anziani diabetici normocolesterolemici Obiettivi ictus tollerabilità Meccanismi variazioni lipidiche altri Prospective Pravastatin Pooling Project

Effetti sulla Mortalità LIPID, CARE e WOSCOPS Gruppo Pazienti Riduzione Rel. Rischio (%) Rischio Assoluto (Placebo) Riduzione Ass. Rischio (%) NNT in 5 anni (95% CI) Infarto 20% 10.0% 2.0% 50 (30 – 135) Miocardico Angina 19% 9.7% 1.8% 54 (35 – 200) Instabile Non IM o AI 18% 3.8% 0.7% 146 (90 – 520) pregressi Prospective Pravastatin Pooling Project

Prospective Pravastatin Pooling Project: Mortalità Altra Mortalità Vascolare Mortalità CHD Mortalità Non-CVD Mortalità Totale 10 20 30 12% (P=0.1) Riduzione di Rischio Relativo (%) 17% (P=0.25) 20% (P<0.001) 24% (P<0.001) CARE, LIPID, & WOSCOPS (N=19,768) Simes et al. Circulation 1999;100:I-825.

Prospective Pravastatin Pooling Project: Ictus Totale Ictus Fatale e Non Fatale 10 5 CARE/LIPID N=13,173 (Eventi=501) Tutti i Trial N=19,768 (Eventi=598) 22% (P=0.01) 20% Eventi/1000/anno Byington et al. Circulation 1999;100:I-239.

Prospective Pravastatin Pooling Project: End Point per Sottogruppi di Popolazione Età <55 Età 55–64 Età 65–75 Uomini Donne Diabetici Non diabetici -5 Eventi (%) * -10 -15 22% (P<0.001) 22% (P<0.001) 23% (P<0.001) 23% (P<0.001) -20 26% (P<0.001) 26% (P<0.002) 27% (P<0.001) -25 -30 *Morte per CHD e IM non fatale, PTCA, CABG, ictus Sacks et al. Circulation 1999;100:I-238.

Prospective Pravastatin Pooling Project: Risultati Uniformità della riduzione del rischio relativo nella prevenzione primaria e secondaria Uniformità della riduzione del rischio relativo in uomini e donne Significativa riduzione del rischio in gruppi ad alto rischio Diabetici Fumatori Ipertesi Pazienti Anziani Solida evidenza a favore del trattamento di tutti i pazienti con evidenza clinica di CHD