organi bersaglio L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio 1

lungs fat bone tissue soft tissues extracellular fluid other organs stomach blood intestine kidneys bile liver degradation by enzymes feces urine 2

e % di peso corporeo Perfusione dei vari organi (ml min.-1 kg-1) lungs 1% Perfusione dei vari organi (ml min.-1 kg-1) e % di peso corporeo heart 8% 800 cardiac muscle 0,4% kidneys 0,3% 4500 brain 2% 550 stomach,intestine, liver,spleen 3,5% 750 skin 7% 40-50 skeletal muscles 43% 20-60 adipose tissue 15% 10 connettive tissue 7% 10 6

vaso sanguigno cellula tissutale spazio interstiziale spazio intravascolare spazio intracellulare 4

Struttura dei capillari in vari distretti fegato milza reni mucosa gastro-intest. muscolo cervello midollo spinale 5

BARRIERE ematoencefalica: anche placentare, oculare, testicolare

membrane semi-permeabili L’assorbimento di una sostanza dipende dalla sua capacità di attraversare membrane semi-permeabili 3

Esempio di membrana biologica spazio interstiziale cellula 8

Passaggio attraverso le membrane: diffusione passiva filtrazione diffusione facilitata trasporto attivo endocitosi 1

Diffusione passiva: - non substrato specifica - dipende da: - via più comune di assorbimento - non substrato specifica - dipende da: gradiente di concentrazione (legge di Fick) lipofilia/grado di ionizzazione (equazione di Henderson-Hasselbach 2

Filtrazione: - non substrato specifica - dipende da: dimensione - di scarsa importanza in tossicologia - non substrato specifica - dipende da: dimensione idrofilia 5

Diffusione facilitata: - implica un “carrier” - substrato specifica - saturabile - non comporta dispendio di energia - non può essere inibita da veleni metabolici 7

Trasporto attivo: - substrato specifico - saturabile - implica un “carrier” - substrato specifico - saturabile - comporta dispendio di energia - può essere inibito da veleni metabolici 8

Endocitosi: fagocitosi pinocitosi 9

Vie di assorbimento: Tratto respiratorio Cute Tratto gastrointestinale 10

Tratto gastrointestinale diffusione passiva trasporto mediato da carrier pinocitosi effetto di primo passaggio

Tratto respiratorio diffusione passiva filtrazione fagocitosi

Cute

Cute diffusione passiva filtrazione

Distribuzione liquidi intra + extracellulari liquidi extracellulari liquidi intra + extracellulari compart. acquoso + lipidico

Vol. apparente di distribuzione Qt = V Ct Qt = quant. di sost. al tempo t Ct = conc. plasmatica al tempo t

Livelli relativi in sangue e tessuti dopo esposizione a dieldrina e piombo Xenobiotico tess. adip. sangue fegato cervello ossa reni dieldrina 1 26.3 3.32 -- 158 -- piombo 1 1.7 1.1 6.6 -- 77

Legame alle proteine plasmatiche [R] [X] = Kd [RX] Fattori che influenzano il legame alle proteine plasmatiche: pH, temperatura, presenza di altre molecole con affinità di legame

Emivita biologica Ct = C0 * e-kt t1/2 = 0,693/ Kel per Ct = 0,5 * C0: Tempo necessario affinché la quantità di farmaco nell’organismo si riduca della metà Ct = C0 * e-kt Ct = conc. plasmatica al tempo t C0 = conc. iniziale al tempo zero per Ct = 0,5 * C0: t1/2 = 0,693/ Kel

Eliminazione di uno xenobiotico è risultato di: biotrasformazione escrezione

volume di sangue purificato dallo xenobiotico nell’unità di tempo Clearance totale volume di sangue purificato dallo xenobiotico nell’unità di tempo Clt = Kel * Vd Kel = costante di eliminazione Vd = volume apparente di distribuzione

Escrezione renale: filtrazione glomerulare secrezione tubulare selettività data solo dal P.M. secrezione tubulare sist. di trasporto a bassa specificità (per acidi o per basi) riassorbimento tubulare sist. di trasporto specifici (raro per xenobiotici) o diffusione passiva

Esempi di escrezione renale di xenobiotici a solo filtrazione (mol. piccole, idrofile, ionizzate a pH 6) b filtrazione e riassorbimento (mol. piccole, lipofile, non ionizzate a pH 6) c filtrazione e secrezione (acidi e basi organiche idrofile, ionizzate a pH 6) d flitrazione secrezione e riassorbimento (acidi e basi organiche lipofile, poco ionizzate a pH 6

Escrezione biliare significativa per molecole polari con massa molecolare > 300 Da (generalmente composti coniugati) sistemi di trasporto attivo

Correlazione tra massa molecolare e via di escrezione (ratti) Xenobiotico massa mol. urine feci bifenile 154 80 20 monoclorobifenile 188 50 50 diclorobifenile 223 34 66 pentaclorobifenile 326 11 89 esaclorobifenile 361 1 99

Destino delle sostanze escrete con la bile escrezione con le feci riassorbimento conversione enzimatica e riassorbimento

Ricircolo enteroepatico

Altre vie di escrezione polmonare fecale con sudore o saliva capelli, unghie, pelle latte, placenta