Farmaci antifungini

Farmaci per uso sistemico micosi profonde micosi superficiali Farmaci per uso topico

(David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003) THE NEWER ANTIFUNGAL DRUGS (David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003)

Indicazioni cliniche degli agenti antimicotici Amfotericina B Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Griseofulvina Terbinafina Flucitosina Infezione Dermatofiti Pityrosporum Candidosi Aspergillus Blastomicosi Coccidioidomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Paracoccidioidomicosi Cromoblastomicosi Sporotricosi Mucormicosi Toluropsia Pseudoallescheriasi Zigomicosi xC x Page-Curtis Farmacologia Integrata

Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana, Parete cellulare Echinocandine Membrana cellulare Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana, alterandone l’integrità Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450 Allilammine inibitori delle demetilasi-bloccano la sintesi di ergosterolo A livello nucleare Griseofulvina inibisce la mitosi fungina 5-flucitosina trasformata in 5-fluorouracile inibisce la sintesi Degli acidi nucleici. (David S. McKinsey, MD Infect Med 20, 392-399,2003)

Meccanismo d’azione Allilamine Azoli Fluconazolo (1960) Polieni Acetyl CoA Squalene Allilamine Terbinafina (1996) Squalene monooxygenase Squalene-2,3 oxide Lanosterol Azoli Fluconazolo (1960) Voriconazolo (2000) 14-a-demethylase (ergosterol) Polieni Amfotericina B (1955)

Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana

Caspofungin: Meccanismo di azione b-(1,6)-glucan Parete cellulare fungina Doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare fungina b-(1,3)-glucano b-(1,3)-glucano sintetasi Ergosterolo Il caspofungin inibisce in maniera selettiva la sintesi del beta (1-3)-D- glucano, essenziale per l’integrità della parete cellulare di molti funghi, inclusi Aspergillus e Candida spp, danneggiandone perciò l’integrità Come risultato, la parete cellulare del fungo diventa permeabile, e subisce lisi La sintesi del beta (1-3)-D-glucano non si verifica nelle cellule umane

Meccanismo d'azione degli ANTIMICOTICI   Polienici: si fissano all'ergosterolo alterando la permeabilità della membrana cellulare Imidazolici: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo inibiscono enzimi ossidativi Allilamine: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo Echinocandine: inibiscono la sintesi di un componente essenziale della parete cellulare fungina Griseofulvina: disorganizzazione del fuso mitotico Flucitosina: blocca la sintesi degli acidi nucleici

Mortality Due to Invasive Mycoses United States, 1980-1997 McNeil MM, et al. Clin Infect Dis 2001;33:641-7

IDSA Practice Guidelines for Aspergillus Early management Prompt, aggressive diagnosis Therapy initiated on suspicion of diagnosis Antifungal therapy Intravenous therapy initiated AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5 mg/kg/d) Lipid AmB: impaired renal function or intolerance Itraconazole: oral therapy, sequential use IDSA= Infectious Diseases Society of America Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:696-709

amfotericina B desossicolato amfotericina B liposomale    farmacocinetica: assorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta (15 gg).  

AMFOTERICINA B Indicazioni cliniche Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica)   Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale, intestinale), instillazione vescicale, aerosol In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica

Adverse effects following intravenous infusion of amphotericin B Fever, chills, hypotension Vomiting Dyspnea Headache Thrombophlebitis at the site of injection Renal toxicity

Adverse effects of flucytosine * Vomiting, diarrhea Allergic reactions Epatic toxicity Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia * Usually administered with amphotericin B

Itraconazolo Fluconazolo MEDSCAPE 2003 Aspergillus, istoplasma, blastomices, Coccidioides, sporothrix, dermatofiti Fluconazolo Candida Criptococcus MEDSCAPE 2003

Azole-resistant Aspergillus and Candida species Emerging fungi (Fusarium, Scedosporium) (NL Stitt, Organ Transplant 2003 Medscape) (R Bag, Curr Opin Pulm Med, 9, 193-198, 2003)

(Groll AH et al., Adv Pharmacol. 1998;44:343-500) (Chiou CC et al., Oncologist. 2000;5:120-135)

Voriconazolo Voriconazolo Fluconazolo Me HO HO N N F F Aumento dell’efficacia in vivo Aumento dello spettro e della potenza N Me HO F N HO F Aumento della potenza Voriconazolo Fluconazolo

Voriconazolo Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium Efficacia in vitro 60-volte più intensa del fluconazolo Attività fungicida verso l’Aspergillus, confermata nell’uomo nella terapia della aspergillosi acuta ed invasiva Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium Efficace nelle infezioni da Candida Meglio tollerato dell’Amfotericina B

Survival curves for amphotericin B and voriconazole for primary therapy for invasive aspergillosis (Herbrecht R et al. N Engl J Med. 2002)

Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici Keto Itra Fluco picco sierico (mg/l) 3-4 5-6 1 emivita 8-9 17-20 22-25 legame farm-proteico 95 99.8 12 concentrazione nel liquor (% conc. serica) 10 70-90 metabololismo epatico ++ ± elimininazione urinaria (% 24 h) 2-4 --- 60-90

Effetti indesiderati degli AZOLICI   * reazioni locali * tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.) * tossicità epatica (ketoconazolo per trattamenti prolungati) * ginecomastia, effetti antiandrogeni * rash cutanei * cefalea, vertigini   controindicazioni: gravidanza, allattamento

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)   Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Teofillina    livelli plasmatici di teofillina Ca antagonisti (diidropiridine) Insorgenza di edema Sulfaniluree ipoglicemia  i livelli plasmatici di tolbutamide, glipizide e glibenclamide Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree. Inibitori delle proteasi, AZT  livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir  livelli plasmatici di AZT Statine  livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi Idroclorotiazide  livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale Chinidina Comparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva Sildenafil  livelli plasmatici di Itr sino al 200% Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil.  = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.  

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)    Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Antiacidi, inibitori pompa protonica, antistaminici H2  assorbimento di Itr   Assumere Itr lontano dai pasti Warfarina  livelli plasmatici  livelli plasmatici rischio di emorragia Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina  livelli plasmatici di Itr  livelli plasmatici di fenitoina Benzodiazepine  livelli plasmatici di midazolam e alprazolam Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione Rifampicina, Rifabutina  livelli plasmatici di Flc Astemizolo Terfenadina Cisapride  livelli plasmatici Rischio di torsione di punta Rischio di torsione di punta Estrema cautela Si sconsiglia la co-somministrazione Buspirone  livelli plasmatici di buspirone Ciclosporina e Tacrolimus  livelli plasmatici dei due farmaci Attento monitoraggio Digossina  dei livelli plasmatici di digossina  = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

Voriconazolo Fattori che influenzano la Farmacocinetica Insufficenza epatica Insufficenza renale Farmaci concomitanti dimezzare la dose di mantenimento uso orale non necessarie modifiche in pazienti con creatinina sierica > 2.5 mg/dL

Voriconazolo: Metabolismo CYP2C19* CYP2C9 CYP3A4 (72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina *I metabolizzatori lenti (2% della nostra popolazione) Possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma Eliminazione epatica

Voriconazolo: Interazioni con altri farmaci I seguenti farmaci sono controindicati: Rifampicina*, rifabutina, barbiturici (a lento rilascio), carbamazepina (riduzione degli effetti del voriconazolo) Sirolimus*, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, derivati ergotaminici (il voriconazolo aumenta la sua efficacia con questi farmaci) * Studiato in volontari, altre interazioni previste

Voriconazolo: disturbi visivi Aumentata percezione della luce Visione offuscata Fotofobia Alterazioni dei colori

Voriconazolo Effetti avversi: fegato Aumento enzimatico reversibile dopo riduzione e/o sospensione della dose E’ raccomandato il monitoraggio della funzione epatica

Voriconazolo: Eventi avversi cutanei Rash “rash del tronco e braccia”, “eritema del viso”, “esantema”, “eritemi generalizzati”, “eritemi su testa, collo e spalle”, “dermatiti”. Fotosensibilità “fotosensibilità del viso”, “rash da fotosensibilità”, “eritemi solari”

Caspofungin acetato Peso Molecolare =1213.45 Il caspofungin fa parte di una nuova classe di antifungini, ed è il primo nella classe della famiglia dei lipopeptidi tra gli agenti antifungini. Il caspofungin agisce inibendo potentemente la sintesi di b (1,3)–D–glucano. Questo è importante perchè il b (1,3)–D–glucano è un componente cruciale della parete cellulare di molti funghi diversi, inclusi la Candida e l’Aspergillus spp. Questo è un meccanismo d’azione ideale perchè ha come bersaglio la parete cellulare presente nelle cellule fungine ma non nelle cellule umane. Caspofungin acetato (MK-0991, Cancidas) è il primo di una nuova classe di antifungini, inibitori della sintesi del glucano.

Meccanismo di azione: Caspofungin Ampio Spettro di Attività In Vitro E’ stata osservata potente attività nei confronti di: Aspergillus spp, Aspergillus fumigatus, flavus, niger, nidulans,terreus diverse specie di Candida (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis) Il caspofungin ha dimostrato una potente attività in vitro contro le specie fungine come Aspergillus.10,14 I test di sensibilità sono stati effettuati in base ad una modifica del metodo M38-P (per le specie Aspergillus) e del metodo M27-A ( per le specie Candida ) del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Non sono stati ancora stabiliti metodi standardizzati per i test di sensibilità per gli inibitori della sintesi del beta (1,3)-D-glucano*10 Sembra non ci sia nessuna resistenza crociata con specie amphotericina B-resistenti come l’Aspergillus terreus.19

Caspofungin Tasso di risposta favorevole del 49% in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard amfotericina B amfotericina B lipidica itraconazolo altri azoli In conclusione, il Protocollo 019 ci offre l’evidenza che caspofungin è un’opzione attuabile nel trattamento dell’aspergillosi invasiva in pazienti refrattari o intolleranti ad altre terapie.10 Il Protocollo 019 ha dimostrato che caspofungin è un’agente antifungino efficace e generalmente ben tollerato.10

Caspofungin: Farmacocinetica Scarsa biodisponibilità orale Non è nè substrato nè potente inibitore del P-450 >95% di legame con le proteine plasmatiche Ampiamente distribuito nei tessuti animali Eliminazione epatica e renale Il metabolismo clinico del caspofungin è sintetizzato nella diapositiva sovrastante . Il caspofungin è una molecola grande, con un peso molecolare superiore a 1200. Come le grandi molecole, caspofungin ha una scarsa biodisponibilità orale e deve perciò essere ammistrato e.v. Caspofungin ha sia una catena laterale di acidi grassi sia parti con elevata polarità, pertanto non è assolutamente possibile modificare oltre il farmaco per permettere la somministrazione orale. Studi in vitro hanno confermato che caspofungin non é nè un buon substrato nè un potente inibitore del citocromo P–450. Caspofungin non é un substrato del sistema di trasporto della glicoproteina-P. Caspofungin è metabolizzato essenzialmente attraverso la via epatica. La via metabolica sembra verificarsi maggiormente mediante l’idrolisi e la N-metilazione che atrraverso il metabolismo ossidativo. Oltre il 95% di caspofungin plasmatico è legato alle proteine. Questo si sa da studi di farmacocinetica, dove ciò che viene effettivamente misurato è il 5% libero nel plasma. Sono stati effettuati numerosi studi su animali trattati con caspofungin radio-marcato per studiare la distribuzione del farmaco. Caspofungin ha un’ampia distribuzione in numerosi organi, con le più alte concentrazioni nei tessuti polmonare, epatico, splenico, e renale. Questa distribuzione ai tessuti avviene entro 24-48 ore dalla somministrazione del farmaco, e la maggior parte del metabolismo si svolge dopo le prime 24 ore. Tutti i metaboliti prodotti sono inattivi , e sono eliminati in misura analoga per via epatica e renale. Solo il 2% del farmaco è eliminato come il farmaco immodificato nelle urine.

Caspofungin: Eventi avversi Variazioni dei parametri ematochimici reversibili dopo riduzione e/o sospensione della dose (ALT , AST , fosfatasi alcalina , ematocrito , conta dei GB  , creatinina sierica , potassio sierico ) Epatotossicità Stessa incidenza del fluconazolo e minore dell’amfotericina B Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica

Caspofungin: interazioni farmacologiche Caspofungin non inibisce alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP) Ciclosporina: I livelli plasmatici di caspofungin sono aumentati dalla Ciclosporina Non è raccomandato l’uso concomitante di ciclosporine a meno che i benefici non superino i potenziali rischi Studi in vitro hanno mostrato che caspofungin non inibisce alcun enzima nel sistema del citocromo P450 (CYP). In studi clinici, caspofungin non ha indotto il metabolismo CYP3A4 di altri farmaci. Caspofungin non è un substrato per la glicoproteina-P ed è un debole substrato per gli enzimi del citocromo P450.10 Non è raccomandato l’uso concomitante con ciclosporina fin quando l’uso multidose nei pazienti verrà studiato.10 In uno studio clinico, tre soggetti sani su quattro, che hanno ricevuto 70 mg di caspofungin dal giorno 1 al giorno 10, e due dosi di ciclosporina da 3-mg/kg ogni 12 ore al giorno 10, hanno sviluppato transitorie elevazioni di ALT all’11 giorno, due o tre volte superiori il limite della norma.10 In un separato gruppo di soggetti all’interno dello stesso studio, 2 su 8 che hanno ricevuto 35 mg di caspofungin giornalmente per tre giorni e ciclosporina (dosi due da 3-mg/kg somministrate ogni 12 ore) durante il 1 giorno ebbero un minor rialzo di ALT ( leggermente sopra il limite superiore della norma) al giorno 2.10 In entrambi i gruppi, le elevazioni dell’aspartato transaminasi (AST) furono parallele a quelle dell’ALT, ma furono di minore importanza.10

Caspofungin: precauzioni Caspofungin deve essere usato con cautela in: Donne in gravidanza e allattamento Pazienti con grave insufficienza epatica Bambini Caspofungin deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti: Donne in gravidanza: Non ci sono studi ben controllati su donne in gravidanza. Caspofungin non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.10 Allattamento: Non è noto se caspofungin venga secreto nel latte umano. Le donne in terapia con caspofungin non devono allattare.10 Pazienti con insufficienza epatica10: Per i pazienti con un punteggio di Child-Pugh da 5 a 6 (insufficienza epatica lieve ), non è necessario un’aggiustamento del dosaggio. Per i pazienti con un punteggio di Child-Pugh da 7 a 9 (insufficienza epatica moderata ), è raccomandata una dose giornaliera di caspofungin acetato di 35 mg dopo l’iniziale dose di 70 mg. Non c’è alcuna esperienza clinica in pazienti con una insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh >9). Bambini: La tollerabilità e l’efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite.10

naftifina terbinafina ALLILAMINE: naftifina, terbinafina   naftifina impiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafina impiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pedis candidosi cutanea pityriasis versicolor

ALLILAMINE: naftifina, terbinafina   farmacocinetica buon assorbimento orale, T\2  13-16 h, concentrazioni elevate nello strato corneo, unghie, capelli, tessuto adiposo. Accumulo tissutale. Ampiamente metabolizzato a livello epatico, si elimina lentamente per via renale. effetti collaterali irritazione locale, eritema, lievi disturbi gastrointestinali 

GRISEOFULVINA Impiego clinico: tigne, onicomicosi ( trattamento di mesi)   Reazioni avverse: ·     intolleranza gastrointestinale, nausea, diarrea, coliche, esantemi, fotosensibilizzazione ·   epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita della memoria, della capacità intellettiva Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, estroprogestinici