FANS: efficacia e sicurezza Annamaria Staiano Università di Napoli “Federico II”, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione Pediatria

FANS: efficacia e sicurezza OUTLINE INDICAZIONI IN ETA’ PEDIATRICA MECCANISMO D’AZIONE CLASSIFICAZIONE DEI FANS EFFETTI COLLATERALI DEI FANS PREVENZIONE DEL DANNO GI

FANS: efficacia e sicurezza Drug use and upper gastrointestinal complications in children: a case-control study Approssimativamente il 17% dei farmaci venivano assunti senza prescrizione medica. Arch Dis Child. 2013;98:218-21 Clinical features and risk factors for upper gastrointestinal bleeding in children: a case-crossover study Il FANS veniva combinato con un salicilato nel 36% dei casi, dato dai genitori in automedicazione nel 6,6% dei casi e utilizzato fuori-indicazione nel 33,8% dei casi. Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:831–837

FANS: principali indicazioni in eta’ pediatrica Febbre: Numerosi studi hanno dimostrato l'efficacia del farmaco nel ridurre la febbre nel bambino. Dolore e infiammazione: impiegati soprattutto nel controllo del dolore derivante da leggeri traumi muscolo-scheletrici, da infiammazione dei tessuti molli e delle articolazioni, ma possono essere utili anche nel dolore postoperatorio. Altro: Artrite reumatoide giovanile, Malattia di Kawasaki, Chiusura del dotto arterioso

FANS: efficacia e sicurezza T. Gerarduzzi et all. Med e Bamb. Nov 03 Riduzione della sintesi delle prostaglandine attraverso il blocco dell’enzima cicloossigenasi (COX). Rapidamente assorbiti per os, raggiungono un picco ematico dopo 2-3 ore. Presentano un catabolismo epatico e vengono eliminati per via renale. MECCANISMO D'AZIONE Agiscono bloccando l'enzima cicloossigenasi (COX), implicato nella sintesi delle prostaglandine (PG) e dei tromboxani. Limitando la produzione di PG ne contrasta gli effetti pro-flogogeni, chemiotattici, sensibilizzanti i recettori del dolore, pirogeni. L'azione sul tromboxano A2 è invece responsabile dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica. T. Gerarduzzi et all. Med e Bamb. Nov 03

FANS: efficacia e sicurezza CONSENSUS 2013 FATA JUNIOR GASTRO: A.Staiano, C. Romano, S. Cucchiara, L. Dall’Oglio, G.De Angelis et al. on behalf of SIGENP

FANS: efficacia e sicurezza CONSENSUS 2013 FATA JUNIOR GASTRO: A.Staiano, C. Romano, S. Cucchiara, L. Dall’Oglio, G.De Angelis et al. on behalf of SIGENP

FANS IN PEDIATRIA CONSENSUS 2013 FATA JUNIOR GASTRO: A.Staiano, C. Romano, S. Cucchiara, L. Dall’Oglio, G.De Angelis et al. on behalf of SIGENP

Ibuprofene: Meccanismo d’azione E’ un derivato dell'acido propionico ad attività analgesica, antinfiammatoria e antipiretica. Il suo meccanismo di azione si esplica attraverso: Inibizione della produzione di prostaglandine (coinvolte nella genesi del processo infiammatorio) per blocco degli isoenzimi della ciclossigenasi (COX-1 e COX-2) Orientamento del metabolismo dell'acido arachidonico verso la via della 5-lipossigenasi con conseguente aumento della produzione e del rilascio di leucotrieni. Miglior profilo efficacia/tollerabilità Katzung. Farmacologia generale e clinica. PICCIN, Padova, 2006.

QUALI ANTIPIRETICI UTILIZZARE IN ETA’ PEDIATRICA ? PARACETAMOLO 10-15 mg/kg per dose ogni 4-6 h per os. Effetto antipiretico in 30-60 min IBUPROFENE 10 mg/kg per dose ogni 6-8 h per os. Effetto antipiretico in 30-60 min NO <6 mesi di età 2. 1. Epatotossicità se ad alto dosaggio (circa 10 volte la dose terapeutica) Sanguinamento GI, gastrite Insufficienza renale Per IBU segnalati maggiore rischio di eventi avversi, tra cui oltre a quelle a livello Gi, da segnalare anche quelle a livello renale. Altri limiti, la controindicazione all’utilizzo < 6 mesi di vita, e nel bambino con moderata disidratazione Van Esch A, ArchPediatrAdolescMed, 1995

Current evidence suggests that there is no substantial difference in the safety and effectiveness of acetaminophen and ibuprofen in the care of a generally healthy child with fever. There is evidence that combining these 2 products is more effective than the use of a single agent alone; however, there are concerns that combined treatment may be more complicated and contribute to the unsafe use of these drugs. Pediatrics. 2011;127:580-7

NICE GUIDELINES The use of antipyretic agents should be considered in children with fever who appear distressed or unwell. Either paracetamol or ibuprofen can be used to reduce temperature in children with fever. Paracetamol and ibuprofen should not be administered at the same time to children with fever. Paracetamol and ibuprofen should not routinely be given alternately to children with fever. However, use of the alternative drug may be considered if the child does not respond to the first agent.

03/12/2010 RACCOMANDAZIONI WORKING GROUP PEDIATRICO DELL’AIFA IN RELAZIONE ALL’USO DEI FANS NEL BAMBINO PREMESSA: IBU ( 0,7/100.000 prescr . a 1,7/100.000 nel 2010) reaz. avv.: cute, app. GI, emorragie, rene uso combinato (IBU+ PARA) CONCLUSIONI : PARA ed IBU raccomandati non raccomandato uso combinato o alternato IBU sconsigliato se disidratazione e/o comorbilità 03/12/2010

FARINGOTONSILLITE/OTITE FANS: efficacia e sicurezza FARINGOTONSILLITE/OTITE Ibuprofen was found to be as effective as paracetamol to treat pain and fever in children with acute pharyngitis and acute otitis media with no significant differences Clin Ther. 2012; 34:1442-1458 Pediatrics 2004; 113: 1451–65.

FANS: efficacia e sicurezza Only randomised controlled double-blinded clinical trials were included. There is high quality evidence that ibuprofen is superior to paracetamol at doses of 200 mg to 512 mg and 600 mg to 1000 mg respectively based on pain relief and use of rescue medication data collected at six hours postoperatively. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 12;12:CD004624.

DOLORE INFIAMMATORIO: ARTRITE GIOVANILE

SINDROME DI KAWASAKI During the acute phase of illness, aspirin is administered at 80 to 100 mg/kg per day in 4 doses with IVIG. When high-dose aspirin is discontinued, clinicians begin low-dose aspirin (3–5 mg/kg per day) and maintain it until the patient shows no evidence of coronary changes by 6 to 8 weeks after the onset of illness (evidence level C). For children who develop coronary abnormalities, aspirin may be continued indefinitely (evidence level B). Of note, the concomitant use of ibuprofen antagonizes the irreversible platelet inhibition that is induced by aspirin; thus, in general, ibuprofen should be avoided in children with coronary aneurysms taking aspirin for its antiplatelet effects (evidence level B). Pediatrics 2004;114;1708

FANS: efficacia e sicurezza Indomethacin is used as standard therapy to close a patent ductus arteriosus (PDA) but is associated with reduced blood flow to several organs. Ibuprofen is as effective as indomethacin in closing a PDA and reduces the risk of NEC and transient renal insufficiency. Given the reduction in NEC ibuprofen currently appears to be the drug of choice. Oro-gastric administration of ibuprofen appears at least as effective as iv administration. Studies are needed to evaluate the effect of ibuprofen compared with indomethacin treatment on longer-term outcomes in infants with PDA. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD003481.

EFFETTI COLLATERALI Sindrome di Reye Epatotossicità Gastrointestinali Renali Ematologici Respiratori SNC Reye: associazione con l’acido acetilsalicilico Epatossicità: correlata con acido acetilsalicilico, paracetamolo solo se si supera il dosaggio di 60 mk/kg/die, o nel bambino < 3 mesi se si supera il dosaggio di 80-90 mg/kg/die. Jones R., Am J Med 2011

FISIOPATOLOGIA DEL DANNO GI NSAIDs act by inhibiting the enzyme COX, thus suppressing the transformation of arachidonic acid to prostaglandins.8 This action is central to their anti-inflammatory and analgesic properties. COX exists in two isoforms: COX-1, which is constitutively expressed in most tissues and is believed to have a ‘housekeeping’ role, producing prostaglandins that regulate normal cell activity; and COX-2, which is virtually undetectable in most tissues under normal physiological conditions, but can be induced in the presence of inflammation, tissue damage or malignant transformation I FANS causano sanguinamento perché bloccano anche l'enzima COX-1, che protegge la mucosa dello stomaco dall’ acido. Vane J, Botting R. Inflamm Res 1995;

Studio prospettico: 32 ospedali francesi Periodo di studio: 24 mesi Età pazienti:2 mesi/16 anni 185 pz con sanguinamenti GI registrati di cui 177 aderivano allo studio 83 (46%): FANS 58 (70%): Ibuprofene 26 (14%): Aspirina - 9 (5%): Altro Primo studio che valuta i fattori di rischio associati a UGB (farmaci, età, sesso e modalità di presentazione clinica).

Primo studio che valuta i fattori di rischio associati a UGB (farmaci, età, sesso e modalità di presentazione clinica).

Casistica prospettica di circa 14 anni: 486 casi di emorragia del tratto gastrointestinale superiore in 8 ospedali delle principali città italiane. Un rischio aumentato di emorragie gastrointestinali è stato correlato all’utilizzo di FANS con un odds ratio corretto di 2.9. Il FANS più comunemente usato risultava essere l’ibuprofene con un odds ratio di 3.7. Arch Dis Child. 2013;98:218-21

Durata media di terapia risultava essere 3 giorni L’associazione paracetamolo-ibuprofene aumentava il rischio di sanguinamento GI (OR 3.1) Nel 17% dei casi il farmaco veniva assunto senza prescrizione medica !! Arch Dis Child. 2013;98:218-21

Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications Fattori di rischio Età>65 anni Pregressa ulcera peptica o sanguinamento GI Alto dosaggio e terapia prolungata Uso simultaneo di 2 FANS Uso concomitante di corticosteroidi Uso concomitante di anticoagulanti Infezione da Helicobacter pylori COX-2 SELETTIVITÀ' La cicloossigenasi esiste in 2 forme: COX-1, espressa costituzionalmente nella maggior parte dei tessuti, particolarmente abbondante nelle piastrine e nella mucosa gastrica ed è la sua inibizione che causa buona parte degli effetti collaterali dei FANS; COX-2, espressa costituzionalmente a livello encefalico e renale ed inducibile dall'infiammazione negli altri tessuti. I singoli FANS hanno un diverso grado di affinità verso COX-1 e 2 ed è così che se ne spiega la diversa frequenza di effetti collaterali a fronte di una quasi equivalente azione anti-infiammatoria. Anche se tra le varie molecole di FANS “classici” può esistere comunque un certo grado di selettività (soprattutto pare la nimesulide), i farmaci riconosciuti COX-2 selettivi sono essenzialmente MELOXICAM (Mobic), CELECOXIB (Celebrex, Solexa) e ROFECOXIB (Viox). Sono farmaci relativamente nuovi e costosi. Non esistono trial controllati nel bambino. Sembrano presentare un'efficacia anti-infiammatoria ed analgesica analoga agli altri FANS. Presentano invece minori effetti collaterali in termini di tossicità gastrica e di prolungamento del tempo di sanguinamento. KEY MESSAGE: Sono verosimilmente poco utili in pediatria dato che la gastropatia da FANS è in questa età davvero rara. Frank L. Lanza et al. Am J Gastroenterol 2009

FISIOPATOLOGIA DEL DANNO RENALE - Patients with a history of a recent complicated peptic ulcer are at very high risk and should be treated with NSAIDs with extreme caution and in the presence of maximal protective measures: COX-2 inhibitor plus misoprostol or a PPI therapy. - Patients with a history of peptic ulcer disease, with or without complications, at any time in the past, and concurrent use of aspirin (including low dose), antiplatelet drugs (e.g., clopidrogel), anticoagulants (e.g., warfarin), or corticosteroids, or two or more risk factors are also placed in a high-risk category; these patients should also be treated with a COX-2 inhibitor and either misoprostol or PPI therapy Moderate risk can be treated with a COX-2 inhibitor alone or an NSAID plus misoprostol or a PPI. - Patients without risk factors are at low risk for NSAID-related peptic ulcer complications and no protective measures are required

Retrospective chart review of children diagnosed with AKI through the use of International Classification of Diseases, Ninth Revision diagnosis code 584.5 or 584.9 from January 1999 to June 2010. Twenty-one children had diagnosis of NSAID associated acute tubular necrosis and 6 had findings suggesting NSAID-associated acute interstitial nephritis, representing 2.7% (27 of 1015) of the total cohort with AKI and 6.6% when excluding complex patients with multifactorial AKI. Fifteen of 20 children (75%) for whom dosing data were available received NSAIDs within recommended dosing limits. NSAID-associated AKI accounted for 2.7% of AKI in this pediatric population. AKI typically occurred after the administration of correctly dosed NSAIDs. - Patients with a history of a recent complicated peptic ulcer are at very high risk and should be treated with NSAIDs with extreme caution and in the presence of maximal protective measures: COX-2 inhibitor plus misoprostol or a PPI therapy. - Patients with a history of peptic ulcer disease, with or without complications, at any time in the past, and concurrent use of aspirin (including low dose), antiplatelet drugs (e.g., clopidrogel), anticoagulants (e.g., warfarin), or corticosteroids, or two or more risk factors are also placed in a high-risk category; these patients should also be treated with a COX-2 inhibitor and either misoprostol or PPI therapy Moderate risk can be treated with a COX-2 inhibitor alone or an NSAID plus misoprostol or a PPI. - Patients without risk factors are at low risk for NSAID-related peptic ulcer complications and no protective measures are required

Possibili strategie di prevenzione del danno GI da FANS FANS: efficacia e sicurezza Possibili strategie di prevenzione del danno GI da FANS Sostituire i FANS con altri farmaci ad azione antinfiammatoria ma meno gastrolesivi (inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi 2. Associare farmaci gastroprotettori (inibitori della pompa protonica IPP). Gastroenterol Clin N Am 2009;38:315-332; Therapeutics and Clinical Risk Management 2009;5:65-73.

Strategie di Prevenzione del danno GI da FANS: Inibitori di Pompa Protonica (IPP) La somministrazione combinata di FANS ed IPP in dosi adeguate riduce in maniera significativa la comparsa di lesioni a carico del tratto GI, e nei soggetti con recente sanguinamento da ulcera riduce il rischio di un nuovo sanguinamento del 75-85%. In età pediatrica non essendoci studi a riguardo, è molto difficile identificare una strategia per prevenire il rischio di sanguinamento Allo stato attuale, non c’è un razionale ad intraprendere una terapia con IPP eccetto che nei casi in cui il ciclo di terapia con i FANS sia superiore ai 7 giorni. Gastroenterol Clin N Am 2009;38:315-332; Therapeutics and Clinical Risk Management 2009;5:65-73.

Infezione da Helicobacter Pylori(Hp) e sanguinamento da FANS L’interazione tra l’HP e l’uso di FANS è ancora controverso in età pediatrica. Circa il 50% dei bambini con sanguinamento GI presenta un’infezione da HP. Tuttavia, la presenza di tale infezione, in pazienti che assumono FANS, non incrementa la severità del danno della mucosa GI . Alcuni autori consigliano l’eradicazione dell’HP indipendentemente dalla presenza di sintomi, mentre altri la suggeriscono solo se è presente dispepsia o nei pazienti ad alto rischio. Altri ancora sostengono sia necessario effettuare sistematicamente la ricerca dell’HP prima di intraprendere una terapia cronica con FANS . Pediatr Surg Int.2010;26:227-30.

FANS: efficacia e sicurezza TAKE HOME MESSAGES Indicazioni appropriate (dolore infiammatorio) e terapie brevi Selezionare i pazienti a rischio Nel trattamento della febbre e del dolore non infiammatorio: evitare uso combinato o alternato Nel dolore post-operatorio l’ibuprofene dovrebbe essere la prima scelta Evitare in caso di uso di corticosteroidi e /o anticoagulanti In caso di terapie prolungate con FANS associare IPP

In caso di febbre importante con disidratazione severa quale farmaco dovrebbe essere somministrato? 1) Ibuprofene 2) Paracetamolo 3) Ibuprofene+Paracetamolo

Nel trattamento del dolore lieve associato ad artrite reumatoide quale classe di farmaci dovrebbe essere preferita? FANS Paracetamolo Biologici

Per la prevenzione del danno GI da FANS è indicata la terapia con PPI in quale delle seguenti circostanze? Sempre Per cicli di terapia superiore ai 7 gg Solo nei pazienti a rischio di sanguinamento