Antidiabetici orali Uso razionale di vecchi e nuovi farmaci Dott. Giovanna calzolari Marzo 2012

Algoritmo prescrittivo

Per prescrivere occorre tener conto dei seguenti elementi fisiopatologici L’iperglicemia è causata da : a) resistenza periferica all’insulina (determinata geneticamente e potenziata dall’obesità viscerale) b) difettoso utilizzo tissutale del glucosio c) deficit della produzione di insulina d) aumentata produzione epatica di glucosio

Aderenza del soggetto alla terapia (compliance) Livello di coincidenza tra il comportamento (stile di vita + assunzione farmaci) e le indicazioni mediche date. Si misura con metodi autoriferiti (diari alimentari, autocontrollo ecc..), prescrizioni ritirate, conta dei farmaci assunti. Viene influenzata dal livello di coinvolgimento nella gestione della patologia, dalle condizioni psicologiche e dalla complessità della terapia.

“inerzia” terapeutica Pur nella consapevolezza del non raggiungimenti degli obbiettivi prefissati non si adottano interventi atti a risolvere il problema. Cause: Sovrastima della reale efficacia della cura Motivazioni banali (il soggetto non “segue”, non è così grave ecc..) Carenza organizzativa e culturale

Metodi possibili Non dilazionare nel tempo il passaggio a terapia insulinica (eventualmente si può sempre tornare indietro) Condividere con il soggetto la strategia terapeutica Porsi un obbiettivo a medio-breve termine per eventualmente modificare di nuovo la terapia

Terapia non farmacologica Modifica dello stile di vita : Corretta alimentazione (pasti piccoli, frequenti, un farinaceo a pasto, niente zuccheri semplici, poco alcol ed a bassa gradazione) Attività fisica moderata e costante (40’ minuti di marcia od un’ora di bicicletta al giorno) Non fumare

sulfoniluree Usare sempre sulfoniluree di 2^ generazione Glibenclamide/gliburide Glimeperide Gliclazide Glipizide Oppure Derivati ac.benzoico  repaglinide

Se è nota la presenza di cardiopatia ischemica Si possono usare solo : A) glimeperide B) Repaglinide C) Gliclazide (basse dosi) Agiscono in maniera minore sulla chiusura dei canali di potassio a livello dei cardiomiociti

Meccanismo di azione Stimolano la secrezione di insulina da parte delle betacellule pancreatiche È necessario che vi sia la capacità di rispondere alla stimolazione Dopo molti anni di uso di tali farmaci il pancreas può andare incontro al “fallimento secondario” deficit di produzione Attenzione alla funzione renale (creat.> 2  NO)

indicazione Diabetico tipo 2 non in sovrappeso Prevalenza della insulinodeficienza sulla insulinoresistenza Valutare sempre il contesto clinico del soggetto (anziano, politerapia, insufficienza renale, presenza di complicanze vascolari ecc…) per decidere il farmaco Ricordarsi delle interazioni tra farmaci

Rischio di fallimento secondario Nei soggetti con BMI <25 soprattutto nei primi due anni di terapia Uso di sulfoniluree dalla diagnosi Momento della diagnosi del diabete (se già instaurato da anni è più alto) Sesso femminile, Ex fumatori Età < 50 anni

biguanide  metformina Inibisce la glucogenesi epatica Aumenta la sensibilità insulinica a livello del muscolo Riduce trigliceridi e LDL con lieve aumento di HDL Assenza di rischio ipoglicemico

Indicazioni/ controindicazioni Diabetico tipo 2 obeso o in sovrappeso in particolare nei soggetti con sindrome metabolica Iniziare da basse dosi a salire (250 mg  3 gr) fin alla dose efficace. Controindicata nella insufficienza renale anche lieve (creat. = > 2.0), nella acidosi metabolica acuta o cronica, nella insufficienza respiratoria

Tiazolidinedioni  glitazonici pioglitazone Farmaci insulinosensibilizzanti (azione mediante legame a recettori PPAR gamma) nel muscolo, nel fegato e nel tessuto adiposo (riducono grasso viscerale ed incrementano quello sottocutaneo riducendo gli acidi grassi liberi). Azione antiinfiammatoria, antiateromasica, antiproliferativa. Preservano la funzione betacellulare

Tiazolidinedioni  glitazonici pioglitazone Farmaci con scarsa azione ipoglicemizzante in acuto Ritenzione idrica Costo elevato Indicati in associazione alla metformina Probabilmente il loro vero ruolo è nella prevenzione della comparsa di diabete mellito (passaggio dalle fasi prediabete  diabete)

acarbosio Azione a livello dell’intestino prossimale Riduce mediante blocco dell’alfa-glucosidasi, la digestione dei poisaccaridi Riduce prevalentemente l’iperglicemia post-prandiale Frequenti effetti collaterali gastrointestinali Indicazione  da soli per la modesta iperglicemia post-prandiale  in associazione con gli altri (attenzione con metformina per ulteriore rischio effetti collaterali gastrointestinali) per casi più complessi.

le incretine Exenatide / liraglutide agonista del peptide 1 glucagono-simile (GLP-1) Pramlintide  agonista dell’amilina Entrambi devono essere somministrati per via sottocutanea in associazione a terapia orale Riducono l’iperglicemia post-prandiale Sopprimono la secrezione di glucagone Rallentano la motilità gastrointestinale Riducono moderatamente il peso corporeo Nessun rischio di ipoglicemia, frequente nausea e diarrea

le incretine La secrezione insulinica post-prandiale è determinata per il 60% da ormoni gastrointestinali (soprattutto GIP e GLP-1) GIP (polipeptide inibitorio gastrico) è secreto da cellule K duodenali in risposta ad ingestione di glucosio e grassi GLP-1 (peptide glucagono simile-1) è secreto da cellule L dell’ileo e colon in risposta ad ingestione pasto misto o glucosio

Le incretine regolano i livelli di Insulina e Glucagone Segnali Ormonali GLP-1 GIP Glucagone (GLP-1)  cellule  cellule Segnali Neurali Incretin Hormones Regulate Insulin and Glucagon Levels There is a close association between the gut and the pancreatic islets, a relationship that has been called the “enteroinsular axis” or “incretin axis.”1 This axis encompasses different types of signals between the gut and the pancreas including hormonal signals, neural signals, and nutrient signals.1 The hormonal signals in the enteroinsular axis are the incretins.1 Incretin hormones affect the activity of insulin-secreting β cells, causing a lowering of blood glucose levels by modulation of insulin release.2 Importantly, the glucose-lowering effect of incretin hormones is glucose-dependent. Both GLP-13 and GIP4 have only minimal activity on insulin secretion at fasting or basal glucose concentrations. In addition to its incretin effect, GLP-1 has a modulating effect on the glucagon-secreting α cells in the pancreas.5 This effect of GLP-1 also is glucose-dependent.6 Thus a relationship exists between nutrient-induced release of gastrointestinal factors and pancreatic function. Incretin hormones released from the gut in response to nutrient intake partly modulate insulin secretion, and GLP-1 also modulates glucagon secretion. Insulina (GLP-1,GIP) Pancreas Tratto GI Purpose: To provide a high level overview of the incretin axis. Take-away: In response to the oral ingestion of glucose, the gut releases incretin hormones, which in turn stimulate insulin from the pancreatic β cells and suppress glucagon release from α cells. Segnali dai Nutrienti ● Glucosio GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide Adattato da Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Adattato da Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85. Copyright © 1979 Springer-Verlag. 13 References 1. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999; 20:876–913. 2. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87–91. 3. D’Alessio DA, Vahl TP. Glucagon-like peptide 1: Evolution of an incretin into a treatment for diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;286:E882–E890. 4. Gautier JF, Fetita S, Sobngwi E, Salaün-Martin C. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2005;31:233–242. 5. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 6. Nauck MA, Kleine N, Orskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1(7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36:741–744.

Effetti dimostrati degli ormoni incretine GLP-1 GIP Rilasciato dalle cellule L del tratto gastrointestinale distale (ileo, colon) Stimola la risposta insulinica delle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Inibisce lo svuotamento gastrico Riduce l’assunzione di cibo e l’aumento di peso Inibisce la secrezione di glucagone dalle α cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Effetto positivo sulla proliferazione delle β-cellule in modelli preclinici Rilasciato dalle cellule K del tratto gastorintestinale prossimale (duodeno) Stimola la risposta insulinica dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Ha effetti minimi sullo svuotamento gastrico Non ha effetti significativi sulla sazietà e sul peso corporeo Sembra non essere in grado di inibire la secrezione di glucagone dalle α cellule Effetto positivo sulla proliferazione delle β-cellule in modelli preclinici Demonstrated Effects of the Incretin Hormones GLP-1 and GIP GLP-1 and GIP are the currently identified incretin hormones. An incretin is a hormone with the following characteristics1,2: - It is released from the intestine in response to ingestion of food, particularly glucose. - The circulating concentration of the hormone must be sufficiently high to stimulate the release of insulin. - The release of insulin in response to physiological levels of the hormone occurs only when glucose levels are elevated (glucose-dependent). GIP and GLP-1 are hormones that fulfill these 3 characteristics, qualifying them as incretins.2 In the fasting state, GIP and GLP-1 circulate at very low levels. Their levels rapidly increase after food ingestion and play a role in the release of insulin.3,4 GLP-1 stimulates insulin response from β cells in a glucose-dependent manner and suppresses glucagon secretion from α cells in a glucose-dependent manner. GIP also potentiates insulin release from β cells in a glucose-dependent manner.5 Other effects of GLP-1 and GIP are summarized on the slide. Purpose: To describe the 2 main incretins, GLP-1 and GIP. Take-away: Both GLP-1 and GIP play key roles in glucose homeostasis. GLP-1 and GIP both stimulate insulin secretion in a glucose-dependent manner, and GLP-1 also inhibits glucagon secretion in a glucose-dependent manner. 14 References 1. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87–91. 2. Creutzfeldt W. The entero-insular axis in type 2 diabetes – incretins as therapeutic agents. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(suppl 2):S288-S303. 3. Gautier JF, Fetita S, Sobngwi E, Salaün-Martin C. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2005;31:233–242. 4. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287:E199–E206. 5. Meier JJ, Nauck MA. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory polypeptide. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606.

Ruolo delle incretine nell’omeostasi del glucosio Assunzione di cibo Pancreas Glucosio-dipendente  Insulina dalle βcellule (GLP-1 and GIP) Captazione di glucosio nei muscoli Rilascio delle incretine* Tratto GI glicemia a digiuno e post-prandiale β cellule α cellule GLP-1 & GIP attivi Role of Incretins in Glucose Homeostasis After food is ingested, GIP is released from K cells in the proximal gut (duodenum), and GLP-1 is released from L cells in the distal gut (ileum and colon).1–3 Under normal circumstances, DPP-4 rapidly degrades these incretins to their inactive forms after their release into the circulation.1,2 Actions of GLP-1 and GIP include stimulating insulin response in pancreatic β cells (GLP-1 and GIP) and suppressing glucagon production (GLP-1) in pancreatic α cells when the glucose level is elevated.2,3 The subsequent increase in glucose uptake in muscles3,4 and reduced glucose output from the liver2 help maintain glucose homeostasis. Thus, the incretins GLP-1 and GIP are important glucoregulatory hormones that positively affect glucose homeostasis by physiologically helping to regulate insulin in a glucose-dependent manner.2,3 GLP-1 also helps to regulate glucagon secretion in a glucose-dependent manner.2,5 Produzione epatica di glucosio Purpose: To demonstrate how the incretin pathway is part of the normal physiology of glucose homeostasis. Take-away: After food ingestion, incretins stimulate insulin release from β cells and suppress glucagon release from α cells in a glucose-dependent manner, resulting in downstream effects that regulate glucose homeostasis. The activity of the incretins is limited by the DPP-4 enzyme. Glucosio dipendente  Glucagone dalle α cellule (GLP-1) Enzima DPP-4 GLP-1 inattivo GIP inattivo *Le Incretine vengono rilasciate anche durante il giorno a livelli basali. Adattato da Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 16 References 1. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999;20:876–913. 2. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 4. Holst JJ. Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagon-like peptide-1. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 5. Nauck MA, Kleine N, Ørskov C, Holst JJ, Wilms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36:741–744.

GLP-1 Potenzia la secrezione insulinica glucosio-dipendente da parte della Beta cellula pancreatica legandosi a recettore di membrana Inibisce la secrezione di glucagone Migliora i “ sensori” per il glucosio Inibisce la secrezione acida e lo svuotamento dello stomaco indotti dal pasto Induce sazietà anche per azione centrale

GLP-1 In modelli sperimentali oltre gli effetti stimolatori a lungo termine favorisce un aumento della massa Beta-cellulare: Per aumento proliferazione Inibizione della apoptosi Formazione di nuove betacellule la terapia con analoghi GLP-1 deve essere eseguita per via im

Inibitori della dipeptidil-peptidasi-4 Possibilità di intervenire sul catabolismo del GLP-1 per ritardarne la degradazione Sostanze  sitagliptina, vidagliptina e saxagliptina

Meccanismo d’azione di Saxagliptin Glucosio dipendente  Insulina (GLP-1 e GIP) Captazione di glucosio nei tessuti periferici Assunzione di cibo Pancreas Rilascio di Incretine attive GLP-1 e GIP β cellule α cellule Tratto GI glicemia a digiuno e post-prandiale X Enzima DPP-4 Glucosio- dipendente Saxagliptin (Inibitore del DPP-4) Mechanism of Action of Sitagliptin This slide shows the mechanism of action of sitagliptin. The incretin hormones GLP-1 and GIP, as described earlier in this presentation, are released by the intestine throughout the day, and levels are increased in response to a meal. The activity of GLP-1 and GIP is limited by the DPP-4 enzyme, which rapidly inactivates incretin hormones. As a DPP-4 inhibitor, sitagliptin is believed to exert its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin, thereby increasing and prolonging the action of these hormones, which ultimately lowers blood glucose in the fasting and postprandial states.  produzione epatica di glucosio  Glucagone (GLP-1) Purpose: To illustrate the mechanism of action for sitagliptin. Take-away: The concentrations of GLP-1 and GIP are increased by sitagliptin, thereby increasing and prolonging the actions of these hormones. GLP-1 inattivo GIP inattivo Gli ormoni incretine GLP-1 e GIP sono rilasciati dall’intestino durante il giorno e i loro livelli aumentano in risposta ai pasti. 30 Reference 1. Data on file.

Evidenze su Inibitori della DPP-4 Effetto trofico sulla beta cellula Stimolano solo in presenza di ipeglicemia Inibiscono la secrezione post-prandiale di glucagone (responsabile di ipeglicemia) Migliorano il controllo metabolico senza aumentare il peso corporeo Effetto positivo sui lipidi Possono essere assunti per via orale con monosomministrazione

La terapia del Diabete Mellito 28

Conclusioni incretine Le incretine influenzano positivamente l’omeostasi del glucosio contribuendo a regolare fisiologicamente: la secrezione di insulina dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente la secrezione di glucagone dalle a cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Purtroppo il limite attuale è un costo elevato e una prescrizione solamente specialistica con “paletti” rigidi e per soggetti che forse “non ne hanno più bisogno” Summary Insulin resistance, β-cell dysfunction, and elevated hepatic glucose production are the 3 core pathophysiologies of type 2 diabetes1,2 Incretins positively affect glucose homeostasis by physiologically helping to regulate3,4 Insulin secretion from β cells in a glucose-dependent manner5 Glucagon secretion in a glucose-dependent manner6 Treating patients to goal, may require targeting all 3 core defects and hyperglycemia in the fasting and post prandial states7,8 Sitagliptin, a once-daily 1st in class oral DPP-4 inhibitor, significantly improves HbA1c, FPG, and PPG9 Sitagliptin is weight neutral, has a low risk of hypoglycemia, and is generally well tolerated9 MSD (Merck) does not recommend the use of any product in any different manner than as described in the approved prescribing information. Physicians are advised to consult the prescribing information issued by the manufacturers before prescribing any drug discussed or described at this meeting 53 References 1. Del Prato S, Marchetti P. Beta- and alpha-cell dysfunction in type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2004;36:775–781. 2. Porte D Jr, Kahn SE. The key role of islet dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. 3. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 4. Holst JJ. Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagon-like peptide-1. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 5. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87–91. 6. Meier JJ, Nauck MA. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory polypeptide Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606. 7. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes–2006. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4–S41. 8. International Diabetes Federation. Global Guidelines for Type 2 Diabetes.2005:1-79..Available at http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 9. Data on file

Conclusioni Insulino-resistenza, disfunzione β-cellulare ed una elevata produzione epatica di glucosio rappresentano i 3 difetti fisiopatologici alla base del diabete mellito di tipo 2 Per portare i soggetti all’obbiettivo terapeutico potrebbe essere necessario trattare tutti e 3 i difetti di base e l’ iperglicemia sia a digiuno che post-prandiale Summary Insulin resistance, β-cell dysfunction, and elevated hepatic glucose production are the 3 core pathophysiologies of type 2 diabetes1,2 Incretins positively affect glucose homeostasis by physiologically helping to regulate3,4 Insulin secretion from β cells in a glucose-dependent manner5 Glucagon secretion in a glucose-dependent manner6 Treating patients to goal, may require targeting all 3 core defects and hyperglycemia in the fasting and post prandial states7,8 Sitagliptin, a once-daily 1st in class oral DPP-4 inhibitor, significantly improves HbA1c, FPG, and PPG9 Sitagliptin is weight neutral, has a low risk of hypoglycemia, and is generally well tolerated9 MSD (Merck) does not recommend the use of any product in any different manner than as described in the approved prescribing information. Physicians are advised to consult the prescribing information issued by the manufacturers before prescribing any drug discussed or described at this meeting 53 References 1. Del Prato S, Marchetti P. Beta- and alpha-cell dysfunction in type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2004;36:775–781. 2. Porte D Jr, Kahn SE. The key role of islet dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. 3. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 4. Holst JJ. Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagon-like peptide-1. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 5. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87–91. 6. Meier JJ, Nauck MA. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory polypeptide Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606. 7. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes–2006. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4–S41. 8. International Diabetes Federation. Global Guidelines for Type 2 Diabetes.2005:1-79..Available at http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 9. Data on file

Algoritmo prescrittivo

Grazie per l’attenzione Antidiabetici orali Grazie per l’attenzione Dr R.Andreini