Farmaci antidepressivi

Disturbi del tono dell’umore Disturbi depressivi - disturbo depressivo maggiore - disturbo distimico Disturbi bipolari - disturbo bipolare - disturbo ciclotimico

Episodi affettivi depressivi maniacali ipomaniacali misti DSM-IV, 1994

Sintomatologia della depressione Tono dell’umore - umore depresso - perdita degli interessi e del piacere Psicomotricità - rallentamento o agitazione psicomotoria - perdita di energia Sfera cognitiva - ridotta capacità di concentrazione - sentimenti di colpa e di autosvalutazione - idee e comportamenti autolesivi (rischio suicidario) Sfera neurovegetativa - disturbi del sonno - disturbi dell’appetito - disturbi sessuali - disturbi somatici

Strategie di trattamento dei disturbi depressivi Farmacoterapia Psicoterapia Altre terapie somatiche - ECT - fototerapia - manipolazioni del sonno

Prima degli antidepressivi Terapia elettroconvulsivante o Elettroshock (ECT)

Farmaci antidepressivi Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) - tranilcipromina Triciclici (TCA) - amitriptilina, imipramina, clorimipramina, nortriptilina, desipramina Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) - fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI) - reboxetina Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) - venlafaxina, duloxetina Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA) - mianserina, mirtazapina Antidepressivi ad azione serotoninergica mista (SARI) - trazodone Inibitori della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI) - bupropione

Sviluppo cronologico dei farmaci antidepressivi 1952 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) 1955 Triciclici (TCA) 1988 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) 1994 Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) 1997 Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

Interazione tra IMAO e cibi o bevande contenenti tiramina “Cheese reaction”

Sviluppo cronologico dei farmaci antidepressivi 1952 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) 1955 Triciclici (TCA) 1988 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) 1994 Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) 1997 Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

Limiti della terapia con antidepressivi triciclici efficacia limitata al 70% dei pazienti trattati latenza di 2-3 settimane per la comparsa della risposta effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale e vegetativo e dell’apparato cardiovascolare tossicità da sovradosaggio rischio di interazioni farmacologiche

Sviluppo cronologico dei farmaci antidepressivi 1952 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) 1955 Triciclici (TCA) 1988 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) 1994 Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) 1997 Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

1988: fluoxetina, il primo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina

Sviluppo cronologico dei farmaci antidepressivi 1952 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) 1955 Triciclici (TCA) 1988 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) 1994 Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) 1997 Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

Farmacocinetica degli antidepressivi ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale con bassa biodisponibilità per esteso metabolismo di primo passaggio DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (90-95%) METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazione con acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi ESCREZIONE: prevalentemente renale

Neurobiologia della depressione Alterazioni neurochimiche Neurotrasmettitori Amine biogene - noradrenalina - serotonina Recettori Secondi messaggeri

Serotonina Noradrenalina Noradrenalina Serotonina Impulsività Ansia Irritabilità Umore Emotività Funzioni Cognitive Effetti somatici Serotonina Noradrenalina Impulsività Reazione suicidaria Sonno Appetito Funzioni sessuali Aggressività Attenzione Motivazione Energia

Trasmissione noradrenergica e serotoninergica

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia e farmacoterapia dei disturbi dell’umore 5-HT NA NA Ipotesi monoaminergica NA 5-HT 5-HT a/b Ipotesi dei recettori monoaminergici IP + I PKC PKA ATP cAMP Gs AC PIP2 DAG Ca2+ G PLC IP2 IP3 Sistemi di trasduzione post-recettoriali BDNF CREB

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia dei disturbi dell’umore e sul meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica: La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica (1)

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica (2)

Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi 2 4 6 8 Settimane di trattamento con antidepressivi Effetti terapeutici 4 - 6 settimane Effetto placebo Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni

EFFETTI IN ACUTO DEGLI ANTIDEPRESSIVI SULLE AMINE BIOGENE Ipotesi aminica nella depressione vi è un deficit della neurotrasmissione mediata dalle amine biogene serotonina e/o noradrenalina i farmaci antidepressivi correggono questo difetto principalmente mediante: a) blocco della ricaptazione della serotonina e/ della noradrenalina b) inibizione delle MAO   Obiezioni all’ipotesi aminica l’effetto clinico si manifesta solo dopo 2-3 settimane alcuni antidepressivi non bloccano la ricaptazione delle monoamine e non inibiscono le MAO la cocaina e l’amfetamina, potenti inibitori della ricaptazione delle monoamine, non hanno attività antidepressiva

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia dei disturbi dell’umore e sul meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica: La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi monoaminergica recettoriale: Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergici

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica recettoriale Depressione: deficit neurotrasmettitoriale Depressione: up-regulation recettori post-sinaptici Effetti degli AD in acuto: aumento neurotrasmettitoriale Effetti degli AD in cronico: down-regulation recettori post-sinaptici

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia dei disturbi dell’umore e sul meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica: La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi monoaminergica recettoriale: Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriali: Gli antidepressivi agiscono cronicamente inducendo modificazioni adattative nella cascata di trasduzione del segnale post-recettoriale e nell’espressione genica

Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica Aumentata funzione e sopravvivenza neuronale Plasticità strutturale Regolazione del rilascio dei neurotrasmettitori Regolazione espressione dei recettori Recettore Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico effettore Protein chinasi Controllo dell’espressione genica BDNF e altri geni bersaglio nucleo

Mood disorders, Schizophrenia Antidepressant effects BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) Dalle funzioni neuronali alla cognitività Il BDNF è una neurotrofina importante sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita adulta; dati preliminari suggeriscono alterazioni nei livelli di BDNF nei disturbi dell’umore e nella schizofrenia Mood disorders, Schizophrenia Alzheimer’s Disease, Antidepressant effects BDNF Cells Systems Behavior

Neurogenesi La neurogenesi consiste nella formazione di nuovi neuroni - Si verifica nel cervello umano adulto - Può portare alla sostituzione di neuroni particolarmente vulnerabili La neurogenesi è stata documentata nel tubercolo olfattorio e nell’ippocampo

Alterazioni strutturali indotte dallo stress e da somministrazione di antidepressivi nell’ippocampo Duman, 2002

Efficacia dei farmaci antidepressivi nel tempo Selettiva interazione con neuroni 5HT/NA ore Aumento della concentrazione sinaptica di 5HT/NA Espressione genica di fattori trofici giorni Effetto trofico Risposte adattative cellulari Patologia Trattamento settimane mesi Remissione

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia dei disturbi dell’umore e sul meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi di neuroplasticità: Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la neuroplasticità probabilmente alterata da una situazione di stress cronico in presenza di una vulnerabilità genetica Ipotesi monoaminergica: La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi monoaminergica recettoriale: Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriali: Gli antidepressivi agiscono cronicamente inducendo modificazioni adattative nella cascata di trasduzione del segnale post-recettoriale e nell’espressione genica

+ + Plasticità Neuronale BDNF Espressione Genica Fattori trofici Neurogenesi

Profilo farmacodinamico degli antidepressivi triciclici Effetti antiadrenergici Tachicardia Ipotensione posturale Effetti anticolinergici Secchezza delle fauci Midriasi Stipsi Ritenzione urinaria Turbe della memoria 1 Effetti antistaminergici Sedazione Aumento ponderale M1 H1 TCA Effetti chinidino-simili Disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca Inibizione canali sodio NRI SRI Inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina Azione antidepressiva

Effetti indesiderati degli antidepressivi triciclici Effetti sul sistema nervoso autonomo - secchezza delle fauci, visione annebbiata, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia sinusale Effetti sul sistema nervoso centrale - sedazione, tremore, viraggio maniacale, disturbi della memoria, confusione (anziano), abbassamento della soglia convulsiva Effetti cardiovascolari - ipotensione ortostatica, tachicardia riflessa, disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca Effetti endocrini e metabolici - disturbi della sfera sessuale, aumento ponderale

Intossicazione acuta da triciclici Potenzialmente fatale Caratterizzata da una triade sintomatologica: - coma - convulsioni - gravi aritmie

Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli SSRI Inibizione della ricaptazione di serotonina Azione antidepressiva Effetti indesiderati di tipo serotoninergico effetti neurologici effetti gastrointestinali disturbi della sfera sessuale

Effetti indesiderati degli SSRI Disturbi gastrointestinali - nausea, vomito, diarrea, perdita dell’appetito Disturbi a carico del SNC - irritabilità, ansia, insonnia, cefalea, sedazione Disturbi della sfera sessuale - diminuzione della libido, impotenza, anorgasmia, eiaculazione ritardata

Differenze cliniche tra SSRI ed antidepressivi triciclici Sostanziale equivalenza terapeutica nel trattamento della depressione Identico periodo di latenza (2-3 settimane) per la comparsa della risposta Gli SSRI presentano un più favorevole profilo di tollerabilità rispetto ai triciclici Gli SSRI presentano una minore tossicità da sovradosaggio Sia gli SSRI che i triciclici danno luogo a numerose interazioni con altri farmaci

Effetti indesiderati di altri antidepressivi TRAZODONE - sedazione, ipotensione ortostatica VENLAFAXINA - nausea, vomito, vertigini, cefalea, insonnia, disturbi sessuali, rialzi pressori (alte dosi) REBOXETINA - secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, sudorazione, insonnia, tachicardia MIRTAZAPINA - sedazione, sonnolenza, ipotensione, aumento ponderale

Uso degli antidepressivi in particolari condizioni Gravidanza Anziani Pazienti con patologie concomitanti

Sindrome da brusca sospensione di antidepressivi Comune a tutti gli antidepressivi Tra gli SSRI descritta più frequentemente con paroxetina Più intensa con antidepressivi ad emivita breve Sintomatologia: disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), vertigini, mialgie, irrequietezza, insonnia, cefalea, parestesie, sintomi extrapiramidali Riduzione del 25% della dose a settimana

Indicazioni Disturbo depressivo maggiore e distimia (triciclici ed SSRI) Disturbo da attacchi di panico (SSRI) Disturbo ossessivo-compulsivo (SSRI) Disturbi del comportamento alimentare (SSRI) Enuresi (triciclici) Emicrania (triciclici)

Durata della terapia antidepressiva

Fasi della terapia Fase acuta Fase di proseguimento o continuazione a dosaggio pieno per almeno 3 mesi fino alla remissione Fase di proseguimento o continuazione a dosaggio pieno per altri 3-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse) Fase di mantenimento a dosaggio ridotto per almeno 6 mesi-1 anno per prevenire le recidive (recurrence)