UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PEDIATRIA Direttore: Prof. A. Guarino Prevenzione della sepsi neonatale precoce da GBS Tutor AIF Prof. F. Raimondi Dott. S. Maddaluno

SEPSI NEONATALE PRECOCE Early onset: entro le prime 72 ore di vita Late onset: Dopo le prime 72 ore di vita

Streptococco beta emolitico gruppo B (GBS) - Dal 10 al 30% delle gravide risulta colonizzato da Streptococcus Agalactiae (STRAGA) Creti R. (Ed.). Infezioni neonatali precoci e tardive da streptococco di gruppo B in Italia. Roma: Istituto Superiore di Sanità; 2011. (Rapporti ISTISAN 11/7). Edwards MS, Baker CJ. Streptococcus agalactiae Chapter 102. In: Mandell et al Principles & Practice of Infectious Diseases, 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2010.

Non-colonized newborn GBS: TRASMISSIONE MATERNO-FETALE GBS colonized mother Non-colonized newborn 50% Colonized newborn Asymptomatic 98% Early-onset sepsis, pneumonia, meningitis 2% MATERNAL-TO-INFANT TRANSMISSION Most Group B Streptococcal Disease cases among newborns result from mother-to-infant transmission during labor and delivery. Many women are asymptomatically colonized by group B streptococcus in the genital and gastrointestinal tracts. Colonization is not altered by or dependent on pregnancy. About half the infants born to colonized mothers are themselves colonized on the skin and mucosal surfaces as a result of passage through the birth canal or as a result of GBS ascending into the amniotic fluid. The majority of colonized infants, 98%, are asymptomatic. About 2% will develop early-onset disease, presenting with sepsis, pneumonia or meningitis in the first few days of life. Early-onset Group B Streptococcal Disease Prevention: For Clinicians. Overview of CDC Prevention Guidelines, 2010. National Center for Immunization and Respiratory Diseases Division of Bacterial Diseases. November 19, 2010.

Streptococco beta emolitico gruppo B (GBS) - Dal 10 al 30% delle gravide risulta colonizzato da Streptococcus Agalactiae (STRAGA) Probabilità di partorire neonati con malattia da GBS ad esordio precoce 25 volte maggiore in gestanti con colture prenatali positive. Responsabile fino 70% dei casi di sepsi neonatale precoce! Creti R. (Ed.). Infezioni neonatali precoci e tardive da streptococco di gruppo B in Italia. Roma: Istituto Superiore di Sanità; 2011. (Rapporti ISTISAN 11/7). Edwards MS, Baker CJ. Streptococcus agalactiae Chapter 102. In: Mandell et al Principles & Practice of Infectious Diseases, 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2010.

SCREENING UNIVERSALE PER GBS (35-37 settimane) PROFILASSI ANTIBIOTICA INTRAPARTUM (PAI)

Neonato con segni clinici di sepsi ? Valutazione diagnostica completa STEP 1: Neonato con segni clinici di sepsi ?  La sepsi neonatale a esordio precoce SI MANIFESTA entro 6 h dalla nascita in > 50% dei casi instabilità della temperatura corporea (ipo- o ipertermia) distress respiratorio irritabilità bradicardia/tachicardia apnea diminuzione dell'attività spontanea suzione ipovalida convulsioni ittero vomito/distensione addominale Valutazione diagnostica completa emocromo con formula PCR e/o PCT emocoltura, urinocoltura puntura lombare radiografia torace (se sintomi respiratori presenti) Terapia antibiotica empirica in attesa dei risultati delle colture

STEP 1 bis: Segni e sintomi di corioamnionite nella madre? TC > 38° C al parto Tensione uterina Tachicardia fetale (FC > 160 pbm) Tachicardia materna (FC > 120 bpm) Liquido amniotico maleodorante Valutazione diagnostica completa emocromo con formula PCR e/o PCT emocoltura, urinocoltura puntura lombare radiografia torace (se sintomi respiratori presenti) Terapia antibiotica empirica in attesa dei risultati delle colture

STEP 2 (Neonato asintomatico): Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) indicata? PAI indicata Precedente figlio con malattia invasiva da GBS Positività tampone vagino-rettale per GBS nel corso dell’ attuale gravidanza Batteriuria da GBS nel corso dell’ attuale gravidanza Stato per GBS non noto e almeno una delle seguenti condizioni: - Parto pretermine (EG <37 settimane) - PROM prolungata (>18 ore) Febbre intrapartum (> 38°C) sospetto di corioamnionite PAI non indicata Precedente gravidanza con positività colturale per SBG senza malattia invasiva nel figlio Taglio cesareo elettivo in assenza di travaglio o rottura delle membrane Tampone vagino-rettale negativo nella gravidanza attuale

STEP 3 (Neonato asintomatico): Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) adeguata? PAI adeguata se: 1) Penicillina G sodica: 5.000.000 U x ev, quindi 2.500.000 U x ev ogni 4 ore fino al parto. in alternativa Ampicillina: 2 g x ev, quindi 1 g x ev ogni 4 ore fino al parto 2) Almeno una dose praticata prima del parto 3) Ultima dose è effettuata a meno di 4 ore dal parto NB: Seppur raccomandati, regimi antibiotici alternativi (es. in donne con allergia ai beta lattamici) con Clindamicina, Vancomicina e Eritromicina sono considerati non adeguati.

STEP 4 (Neonato asintomatico): Età gestazionale/PROM? PAI adeguata EG ≥ 35 wk e PROM < 18 ore EG < 35 wk e/o PROM >18 ore - Nessuna valutazione - Nessuna terapia - Osservazione per 72 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore

STEP 4 (Neonato asintomatico): PAI non adeguata EG ≥ 35 wk e PROM < 18 ore EG < 35 wk e/o PROM >18 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Terapia antibiotica empirica (sospendere dopo 72 ore se esami negativi)

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA Durata della terapia antibiotica EG (sett) Età postnatale (gg) Dose (mg/kg) Intervallo (ore) < 29 0-7 5 48 8-28 4 36 > 29 24 30-34 4,5 > 8 > 35 Tutte le età Ampicillina ev Durata della terapia antibiotica 3 giorni se colture negative 7 giorni se urinocoltura positiva 10 giorni se emocoltura positiva 14-21 giorni se liquorcoltura positiva 50-100 mg/kg/dose EG (sett) Età postnatale (gg) Intervallo (ore) < 29 0-28 12 > 28 8 30-36 0-14 > 14 37-44 0-7 >7 >45 Tutte le età 6 Gentamicina ev

FLOW-CHART Neonato con segni clinici di sepsi Neonato da madre con segni di corioamnionite -Emocromo, PCR, PCT, emocoltura, urinocoltura, puntura lombare, Rx torace - Terapia antibiotica empirica

FLOW-CHART Neonato asintomatico PAI indicata PAI non indicata PAI adeguata PAI non adeguata Assistenza di routine EG > 35 e PROM < 18 EG < 35 e/o PROM > 18 EG > 35 e PROM < 18 EG < 35 e/o PROM > 18 - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Terapia antibiotica empirica - Nessuna valutazione - Nessuna terapia - Osservazione per 72 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore

FLOW-CHART Neonato asintomatico PAI indicata PAI non indicata PAI adeguata PAI non adeguata Assistenza di routine EG > 35 e PROM < 18 EG < 35 e/o PROM > 18 EG > 35 e PROM < 18 EG < 35 e/o PROM > 18 - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Terapia antibiotica empirica - Nessuna valutazione - Nessuna terapia - Osservazione per 72 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore

CASO CLINICO N° 1: ANDREA Nato a termine (38 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Parto spontaneo eutocico TVR positivo per STRAGA (37 °settimana) Rottura delle membrane 10 ore prima del parto (PROM < 18 ore) Peso alla nascita 3.200 g (50° pct) APGAR 8 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma

Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) indicata? Precedente figlio con malattia invasiva da GBS Positività tampone vagino-rettale per GBS nel corso dell’ attuale gravidanza Batteriuria da GBS nel corso dell’ attuale gravidanza Stato per GBS non noto e almeno una delle seguenti condizioni: - Parto pretermine (EG <37 settimane) - PROM prolungata (>18 ore) Febbre intrapartum (> 38°C) sospetto di corioamnionite PAI non indicata Precedente gravidanza con positività colturale per SBG senza malattia invasiva nel figlio Taglio cesareo elettivo in assenza di travaglio o rottura delle membrane Tampone vagino-rettale negativo nella gravidanza attuale

CASO CLINICO N° 1: ANDREA Nato a termine (38 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Parto spontaneo eutocico TVR positivo per STRAGA (37 °settimana) Rottura delle membrane 10 ore prima del parto (PROM < 18 ore) Peso alla nascita 3.200 g (50° pct) APGAR 8 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma PAI: Amplital 2 g ev poi 1 g ev ogni 4 ore (PAI adeguata)

Neonato asintomatico PAI indicata PAI non indicata PAI adeguata PAI non adeguata Assistenza di routine EG > 35 e PROM < 18 EG < 35 e/o PROM > 18 EG > 35 e PROM < 18 EG < 35 e/o PROM > 18 - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Terapia antibiotica empirica - Nessuna valutazione - Nessuna terapia - Osservazione per 72 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore

CASO CLINICO N° 1: ANDREA Nato a termine (38 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Parto spontaneo eutocico TVR positivo per STRAGA (37 °settimana) Rottura delle membrane 10 ore prima del parto (PROM < 18 ore) Peso alla nascita 3.200 g (50° pct) APGAR 8 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma PAI: Amplital 2 g ev poi 1 g ev ogni 4 ore (PAI adeguata) Nessuna valutazione Nessuna terapia Osservazione per 72 ore

CASO CLINICO N° 2: LORENZO Nato a termine (40 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Taglio cesareo elettivo (assenza di travaglio, rottura membrane al taglio) TVR positivo per STRAGA (36°settimana) Peso alla nascita 3.600 g (75° pct) APGAR 9 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma

Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) indicata? Precedente figlio con malattia invasiva da GBS Positività tampone vagino-rettale per GBS nel corso dell’ attuale gravidanza Batteriuria da GBS nel corso dell’ attuale gravidanza Stato per GBS non noto e almeno una delle seguenti condizioni: - Parto pretermine (EG <37 settimane) - PROM prolungata (>18 ore) Febbre intrapartum (> 38°C) sospetto di corioamnionite PAI non indicata Precedente gravidanza con positività colturale per SBG senza malattia invasiva nel figlio Taglio cesareo elettivo in assenza di travaglio o rottura delle membrane Tampone vagino-rettale negativo nella gravidanza attuale

FLOW-CHART Neonato asintomatico PAI indicata PAI non indicata PAI adeguata PAI non adeguata Assistenza di routine EG > 35 e PROM < 18 EG < 35 e/o PROM > 18 EG > 35 e PROM < 18 EG < 35 e/o PROM > 18 - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Terapia antibiotica empirica - Nessuna valutazione - Nessuna terapia - Osservazione per 72 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore

CASO CLINICO N° 2: LORENZO Nato a termine (40 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Taglio cesareo elettivo (assenza di travaglio, rottura membrane al taglio) TVR positivo per STRAGA (36°settimana) Peso alla nascita 3.600 g (75° pct) APGAR 9 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma Assistenza di routine

CASO CLINICO N° 3: LUIGI Neonato late preterm (36 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Parto spontaneo TVR non effettuato Rottura delle membrane 38 ore prima del parto (PROM > 18 ore) Peso alla nascita 2.800 g (25-50° pct) APGAR 8 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma

Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) indicata? Precedente figlio con malattia invasiva da GBS Positività tampone vagino-rettale per GBS nel corso dell’ attuale gravidanza Batteriuria da GBS nel corso dell’ attuale gravidanza Stato per GBS non noto e almeno una delle seguenti condizioni: - Parto pretermine (EG <37 settimane) - PROM prolungata (>18 ore) Febbre intrapartum (> 38°C) sospetto di corioamnionite PAI non indicata Precedente gravidanza con positività colturale per SBG senza malattia invasiva nel figlio Taglio cesareo elettivo in assenza di travaglio o rottura delle membrane Tampone vagino-rettale negativo nella gravidanza attuale

CASO CLINICO N° 3: LUIGI Neonato late preterm (36 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Parto spontaneo TVR non effettuato Rottura delle membrane 38 ore prima del parto (PROM > 18 ore) Peso alla nascita 2.800 g (25-50° pct) APGAR 8 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma PAI: Vancomicina x ev 4 ore prima del parto (PAI inadeguata)

FLOW-CHART Neonato asintomatico PAI indicata PAI non indicata PAI adeguata PAI non adeguata Assistenza di routine EG > 35 e PROM < 18 EG < 35 e/o PROM > 18 EG > 35 e PROM < 18 EG < 35 e/o PROM > 18 - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Terapia antibiotica empirica - Nessuna valutazione - Nessuna terapia - Osservazione per 72 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore

CASO CLINICO N° 3: LUIGI Neonato late preterm (36 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Parto spontaneo TVR non effettuato Rottura delle membrane 38 ore prima del parto (PROM > 18 ore) Peso alla nascita 2.800 g (25-50° pct) APGAR 8 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma PAI: Vancomicina x ev 4 ore prima del parto (PAI inadeguata) - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Terapia antibiotica empirica

…L'uomo colto non è colui che sa quando è nato Napoleone, ma quello che sa dove andare a cercare l'informazione nell'unico momento della sua vita in cui gli serve, e in due minuti… (U. Eco)

1002 Episodes of suspected early-onset sepsis sequentially tested with CRP Either proven or probable sepsis Sensitivity 39,4% (29,5-49,2) 92,9% (87,5-98,4) 97,6% (95,8-98,8) 97,8% (96,2-98,9) Specificity 92,5% (90,8-94,2) 83,9% (81,5-86,3) 79,3% (76,6-81,9) 76,3% (73,5-79,1) Positive predictive value 35,2% (26,1-49,4) 35,4% (29,1-41,7) 30,6% (25,1-36,1) 29,5% (24,4-34,6) Negative predictive value 93,6% (92,0-95,2) 99,2% (98,6-99,8) 99,7% (99,5-99,9) (99,5-99,8) Posterior:previous likelihood ratio for normal result 0.66 (0,47-0.92) 0.10 (0.05-0.21) 0.03 (0.008-0.11) Posterior:previous likelihood ratio for abnormal result 5,25 (3,35-8,25) 5,72 (4,03-8,13) 4,71 (3,34-6,63) 4,13 (2,98-5,72) Pediatrics 1998: 102 e 41.

184 Episodes of suspected late-onset sepsis sequentially tested with CRP Either proven or probable sepsis Sensitivity 64.6% (53.0-76.2) 85.0% (73.9-96.1) 94.4% (90.3-97.1) 98.1% (95.0-99.5) Specificity 73.9% (66.1-81.8) 79.1% (71.5-86.7) 76.1% (68.1-84.1) 66.7% (58.1-75.2) Positive predictive value 57.5% (46.2-68.9) 59.6% (46.9-72.6) 56.7% (44.1-69.2) (46.4-66.9) Negative predictive value 79.3% (71.7-86.8) 93.5% (88.6-98.5) 97.6% (95.8-98.8) 98.7% (96.7-99.7) Posterior:previous likelihood ratio for normal result 0.48 (0.28-0.97) 0.19 (0.08-0.54) 0.07 (0.02-0.28) 0.03 (0.005-0.24) Posterior:previous likelihood ratio for abnormal result 2.48 (1.43-4.30) 4.07 (2.15-7.69) 3.96 (2.11-7.44) 2.94 (1.74-4.99) Pediatrics 1998: 102 e 41.