Simposio: Nuovi anticoagulanti orali: dai criteri di scelta all’esperienza sul campo Dabigatran Paolo Verdecchia, F.A.C.C., F.E.S.C., F.A.H.A. Hospital of Assisi Department of Medicine Via Valentin Müller, 1 06081 - Assisi PG E-mail: verdec@tin.it

Conflict of Interest Disclosure Travel grants/fee for membership on Advisory Committees and speaking at scientific meetings: Boehringer-Inghelheim Bayer Daiichi-Sankyo Stroder No honorarium for today’s talk

Dabigatran Lo studio RE-LY Le indagini della Food and Drug Administration (FDA) L’esperienza di Assisi

Dabigatran Lo studio RE-LY Le indagini della Food and Drug Administration (FDA) L’esperienza di Assisi

RELY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE-AF Parametro RELY N = 18 113 ROCKET-AF N = 14 264 ARISTOTLE N = 18 201 ENGAGE-AF N = 21 105 Disegno dello studio: Multicentrico (951 centri), randomizzato, warfarin in aperto, dabigatran in doppia cecità (PROBE) Multicentrico (1178 centri), randomizzato, doppia cecità, double dummy Multicentrico (1030 centri), randomizzato, doppia cecità, double dummy Multicentrico (1393 centri), randomizzato, doppia cecità, double dummy Dose Dabigatran: 110 mg b.i.d.; 150 mg b.i.d. Rivaroxaban: 20 mg o.d. (15 mg o.d. se VFG 30-49 cc/min) Apixaban: 5 mg b.i.d. (2.5 mg o.d. se età > 80, peso <60 o creatininemia > 1.5 mg/dl) Edoxaban: 60 mg od; 30 mg od. Dosi dimezzate se: VFG 30-50; peso <60, verapamil e/o chinidina Endpoint primario Composito di ictus (ischemico / emorragico) ed embolia sistemica Composito di ictus (ischemico ed emorragico) ed embolia sistemica Durata follow-up 2.0 anni (mediana) 1.8 anni (mediana) 1.9 anni (mediana) 2.8 anni (mediana) Endpoint primario di sicurezza Sanguinamenti maggiori (inclusi i sanguinamenti pericolosi per la vita e quelli fatali) Composito di sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti Sanguinamenti maggiori (criteri ISTH) Età (anni) 71.5 (media) 73 (mediana) 70 (mediana) 72 (mediana) CHADS2 Score 2.1 3.5 2.8 TTR (medio%) 64 55 62 65 Analisi statistica Intention to treat Per protocol ROCKET AF I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg al giorno per i pazienti con funzione renale compromessa, definita da una clearance della creatinina di 30-49 ml/min) o warfarin ( 2,0<INR<3,0). Condotto su pazienti con: FA e 2 o 3 fattori di rischio tra cui insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 e diabete o pazienti con una storia di ictus pregresso, TIA o embolia sistemica. è uno studio di fase III, di non inferiorità, randomizzato, in doppio cieco. L’ 86% della popolazione aveva un punteggio CHADS2≥ 3 E’ stata inclusa una popolazione con un’età media di 73 anni. Approssimativamente il 20% dei pazienti è stato randomizzato a ricevere una dose più bassa di Rivaroxaban (15 mg/die) a causa dell’ insufficienza renale (clearance della creatinina di 30-49 ml/min). I criteri di esclusione erano: Circa il 38% dei pazienti del ROCKET AF era naive al precedente trattamento con VKA. Si è raggiunto un valore medio di TTR pari al 55% (inferiore a quello indicato come valore che definisci warfarin come “ben controllato”). Il 55% aveva avuto un precedente episodio di ictus, TIA o embolia sistemica. stenosi della valvola mitrale clinicamente rilevante, protesi valvolare cardiaca mixomi atriali (tumore non canceroso che si forma frequentemente a livello dell’atrio sinistro) trombi presenti in ventricolo sinistro fibrillazioni transienti e secondarie ad altre condizioni cliniche (patologiche o chirurgiche) cardioversione pianificata (elettrica o farmacologica) [in RELY questi pazienti sono stati inclusi] ictus grave o disabilitante (score scala Rankin da 4 a 5) nei precedenti 3 mesi alla visita di randomizzazione o ogni ictus nei precedenti 14 giorni, TIA nei precedenti 3 giorni presenza di una condizione che aumentasse il rischio di emorragia endocardite attiva Aspirina in combinazione con tienopiridine (clopidogrel e ticlopidina) o qualsiasi antiaggregante somministrati per via intravenosa nei 5 giorni precedenti la randomizzazione [in RELY questi pazienti sono stati inclusi] Aspirina >100 mg al giorno Trattamento con:   patologia epatica in corso e gravidanza. clearance della creatinina inferiore a 30 ml al minuto ARISTOTLE con fibrillazione atriale e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare tra cui età ≥75 anni; precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolismo sistemico; insufficienza cardiaca sintomatica nei 3 mesi precedenti o frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%; diabete mellito; ipertensione che richiede trattamento farmacologico. Condotto su pazienti con: I pazienti sono stati randomizzati a ricevere apixaban o placebo due volte al giorno alla dose di 5 mg, diminuita a 2,5 mg ai pazienti con due o più dei seguenti requisiti: età ≥80 anni, peso corporeo ≤60 kg o creatinemia ≥15 ml/min. Il 43% dei pazienti erano naïve ad una precedente terapia anticoagulante orale, definita come assunzione per più di 30 giorni consecutivi. Il CHADS score medio era di 2.1 E’ stata inclusa una popolazione con un’età media di 70 anni. Presenza di valvola meccanica prostetica Assunzione di aspirina ≥ 165 mg/giorno o Doppia antiaggregazione [in RELY questi pazienti sono stati inclusi] Insufficienza renale grave ovvero clearence inferiore a 15 ml/min [in RELY sono stati inclusi pazienti che avevano clearence non inferiore a 30 ml/min] Stenosi mitralica moderata o severa Lo studio RELY è uno studio randomizzato con disegno PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation); è un approccio riconosciuto valido ed appropriato vista la difficoltà e la poca aderenza alla reale pratica clinica di lavorare in cieco con il warfarin. Le due dosi di dabigatran utilizzate nel RELY (150 mg BID e 110 mg BID) erano in cieco. FDA ed altre agenzie regolatorie internazionali hanno affermato che il disegno PROBE è adatto per la revisione e l’approvazione regolatoria poichè esso garantisce evidenze solide su efficacia e sicurezza di dabigatran. DA NOTARE: Sono stati inclusi i pazienti affetti da fibrillazione atriale, documentata da un elettrocardiogramma effettuato in fase di screening o entro i 6 mesi precedenti, e con almeno una delle seguenti caratteristiche: ictus o attacco ischemico transitorio pregresso, frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore al 40%, sintomi di insufficienza cardiaca di classe II secondo la New York Heart Association entro i 6 mesi precedenti lo screening e un’eta di almeno 75 anni o un’eta compresa tra 65 e 74 anni in associazione a diabete mellito, ipertensione o coronaropatia. Partecipanti allo studio I pazienti venivano esclusi in caso di grave patologia delle valvole cardiache [ndr pazienti portatori di valvola protesica o affetti da patologia valvolare emodinamicamente rilevante (instabilità emodinamica) che li renda candidabili ad un intervento chirurgico], ictus nei 14 giorni o grave ictus nei 6 mesi precedenti lo screening, presenza di una condizione che aumentasse il rischio di emorragia, clearance della creatinina inferiore a 30 ml al minuto, patologia epatica in corso e gravidanza. Un numero simile di pazienti arruolati nel RELY era distribuito tra basso-medio ed alto rischio in base al punteggio CHADS2 e all’analisi dei sottogruppi prespecificati il beneficio di Pradaxa si è dimostrato consistente in tutte le categorie di rischio , simulando una situazione più simile alla reale pratica clinica. Circa il 50% dei pazienti del RELY era naive a precedenti trattamenti con anticoagulanti orali. Nel RELY si è raggiunto un valore medio di TTR pari al 64.4% (mediana 67%). L’Analisi «intention-to-treat» (ITT) valuta “l’intenzione a trattare”. Significa che tutti i pazienti randomizzati a ciascun gruppo di trattamento vengono inclusi nell’analisi comparativa, prescindendo dal fatto che abbiano o meno ricevuto il trattamento assegnato in modo completo o parziale. E’ quindi un’analisi scientificamente valida in quanto misura l’effetto “vero” del trattamento. Si utilizza per valutare la superiorità di un trattamento. (analisi condotto in RELY e ARISTOTLE) Nota di statistica L’analisi “on treatment” (o “per protocol”) considera solo i pazienti che hanno concluso lo studio, escludendo quelli che hanno interrotto il trattamento, ad esempio, per effetti indesiderati o violazioni di protocollo. Questa valutazione può essere fonte di elementi distorsivi nella interpretazione dei dati (bias) in quanto è relativa ad una condizione di compliance ideale come quella che si verifica nei pazienti di uno studio clinico, ma non nei pazienti che si incontrano nella realtà clinica. Si utilizza per la valutazione della non-inferiorità. Il suo valore scientifico è inferiore rispetto alla ITT (analisi condotta nel ROCKET). Bibliografia Connolly et al., NEJM 2011;364:806-817 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010 363:19 1875 -1786 Patel M, et al. N Engl J Med 2011 365:10 883 - 891 Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–9 5 5

RE-LY: stroke or systemic embolism Dabigatran 110 mg BID vs. warfarin: RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) Non inferiorità: p<0.001 Superiorità: p=0.30 Dabigatran 110 mg BID vs warfarin: -10% Dabigatran 150 mg BID vs. warfarin: HR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) Non inferiorità: p<0.001 Superiorità: p<0.001 Dabigatran 150 mg BID vs warfarin: -35% Anni di osservazione 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.01 0.02 0.03 0.05 0.04 Rischio cumulativo 0.00 Warfarin Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID BID = 1 somministrazione ogni 12 ore Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6 6 6 6 6

Ischaemic Stroke p = 0.581 1.32 1.42 -24% vs warfarin P=0.03 1.34 0.92 1.21 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin N Engl J Med 2011;365:883-91 N Engl J Med 2010;363:1875–6 p = 0.42 0.97 1.05 +41% vs warfarin P<0.001 1.25 1.77 1.25 Edoxaban 60 mg Edoxaban 30 mg Warfarin N Engl J Med 2013;369:2093-104 N Engl J Med 2011;365:981-92

in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF Haemorragic Stroke in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF Warfarin Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Apixaban Rivaroxaban Edoxaban 30 mg Edoxaban 60 mg 0.47 0.47 0.44 0.76 Rate (x 100 patients per year) 0.26 0.26 0.24 HR 0.59 p=0.024 HR 0.54 p<0.001 HR 0.51 p<0.001 0.16 0.12 HR 0.33 p<0.001 0.10 HR 0.31 p<0.001 HR 0.26 p<0.001

Intracranial bleeding is less with dabigatran than with warfarin at any level of cTTR < 57.1% 57.1-65.5% 65.5-72.6% > 72.6% cTTR: cTTR < 57.1% D 110 mg vs warfarin: HR 0.43 (0.19-1.00) D 150 mg vs warfarin: HR 0.53 (0.25-1.15) cTTR 57.1-65.5% D 110 mg vs warfarin: HR 0.31 (0.15-0.66) D 150 mg vs warfarin: HR 0.45 (0.24-0.88) cTTR 65.5-72.5% D 110 mg vs warfarin: HR 0.20 (0.07-0.58) D 150 mg vs warfarin: HR 0.35 (0.15-0.82) cTTR > 72.6% D 110 mg vs warfarin: HR 0.27 (0.11-0.66) D 150 mg vs warfarin: HR 0.39 (0.18-0.84) Rate of intracranial bleeding (per 100 patients per year) Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975–83

in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF Major Bleedings in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF Warfarin Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Apixaban Rivaroxaban Edoxaban 30 mg Edoxaban 60 mg 3.57 3.60 3.45 3.43 3.31 3.09 2.87 2.75 Rate (x 100 patients per year) HR 0.81 p=0.002 HR 0.80 p<0.001 2.13 HR 0.71 p<0.001 1.61 HR 0.53 p<0.001 Lower with dabigatran 110 mg, apixaban and both doses of edoxaban versus warfarin

Gastrointestinal Bleedings in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF Warfarin Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Apixaban Rivaroxaban Edoxaban 30 mg Edoxaban 60 mg 1.85 HR 1.49 p<0.001 1.62 1.51 HR 1.45 P<0.05 1.36 HR 1.23 P=0.03 Rate (x 100 patients per year) 1.25 HR 1.09 P=0.44 1.23 1.12 0.86 0.82 0.76 HR 0.67 p<0.001 HR 0.89 P=0.37 Lower only with edoxaban 30 mg versus warfarin Higher with dabigatran 150 mg, rivaroxaban and edoxaban 60 mg versus warfarin

Quindi, rispetto al warfarin, il dabigatran: Riduce significativamente l’end-point primario e l’ictus ischemico (150 mg), o è equivalente al warfarin (110 mg) Riduce drasticamente le emorragie endocraniche e l’ictus emorragico (110 mg e 150 mg) Riduce significativamente le emorragie maggiori (110 mg), o è equivalente al warfarin (150 mg) Aumenta le emorragie gastrointestinali (150 mg), o è equivalente al warfarin (110 mg)

Stroke/Systemic Embolism ED30 D150 D150 ED30 Warf Warf Probability of each rank Probability of each rank Apix ED60 Apix Riva D110 ED60 Riva D110 Ischaemic Stroke Warf ED30 Death D150 D110 Probability of each rank Probability of each rank Warf ED30 Apix ED60 D150 Riva ED60 Apix D110 Riva Apixaban (Apix) Dabigatran (D) Edoxaban (ED) 30 mg 60 mg Rivaroxaban (Riva) Warfarin (Warf) 110 mg 150 mg Verdecchia P, Lip GYH, et al. Expert Opin Drug Saf. 2014 Oct 14:1-14. [Epub ahead of print] 13

Intracranial Bleeding Gastrointestinal Bleeding Myocardial Infarction Major Bleeding Intracranial Bleeding ED30 Riva Apix Warf D150 Warf Riva Probability of each rank D110 Probability of each rank D110 ED60 ED60 ED30 Apix D150 Gastrointestinal Bleeding Myocardial Infarction ED30 Riva Apix Riva Warf ED30 Warf Probability of each rank ED60 D150 Probability of each rank D110 Apix D150 D110 ED60 Apixaban (Apix) Dabigatran (D) Edoxaban (ED) 30 mg 60 mg Rivaroxaban (Riva) Warfarin (Warf) 110 mg 150 mg Verdecchia P, Lip GYH, et al. Expert Opin Drug Saf. 2014 Oct 14:1-14. [Epub ahead of print] 14

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Event Rates with Dabigatran (75 mg or 150 mg bid) vs Warfarin in 134 000 patients with AF aged ≥ 65 years Event (x 100 patient-years) Dabigatran (N=67 207) Warfarin (reference) (N=67207) Adjusted HR (95% CI) Ischemic stroke 1.13 1.39 0.80 (0.67-0.96) Intracranial hemorrhage 0.33 0.96 0.34 (0.26-0.46) Major Gastrointestinal bleeding 3,42 2,65 1.28 (1.14-1.44) Acute Myocardial Infarction 1,57 1,69 0.92 (0.78-1.08) Death 3,26 3,78 0.86 (0.77-0.96) Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30

-20% Adjusted HR: 0.80 (0.67-0.96); p=0.02 +28% Adjusted HR: -66% Adjusted HR: 0.34 (0.26-0.46); p<0.001 -14% Adjusted HR 0.86 (0.77-0.96); p=0.006 Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30

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L’esperienza di Assisi Maria Gabriella Molini Francesca Valecchi Paolo Verdecchia Claudia Bartolini Adolfo Aita Letizia Di Giacomo Stefania Martone

www.umbriafa.it

Main Characteristics of Patients (1) Number 115 Age (years) 78.3 (8) Weight (Kg) 75.6 (13) Height (cm) 166.3 (10) Sex (% women) 53 Classification of AF (N, %) - New-onset 24 (21%) - Paroxysmal 12 (10%) - Persistent 30 (26%) - Permanent 49 (43%) Verdecchia P et al. Curr Op Drug Saf 2014 (in press)

Distribution of CHA2DS2VASc 31 28 Per cent of Patients 16 10 10 3 1 CHA2DS2VASc Group Verdecchia P et al. Curr Op Drug Saf 2014 (in press)

Terapie antitrombotiche/antiaggreganti assunte in precedenza Nulla 21% Warfarin 52% 18% Aspirina 9% Eparina Verdecchia P et al. Curr Op Drug Saf 2014 (in press)

Sospensione Definitiva Trattamento Totale: 115 pazienti N = 18 (16%) Cause sospensione definitiva: Distress epigastrico: 10 pazienti Sanguinamento GI: 1 paziente VFG < 30 ml/min: 3 pazienti Prurito intenso: 1 paziente By pass aorto-coronarico: 2 pazienti Polmonite: 1 paziente Totale 18 pazienti N = 97 (84%) Sospensione definitiva by Dabigatran dose: 11 su 76 pazienti (14%) con Dabigatran 110 mg 7 su 39 pazienti (18%) con Dabigatran 150 mg Sospensione definitiva: In media, 76 giorni dopo l’inizio del trattamento Dopo la sospensione: Warfarin: 7 pazienti; Altro NAO: 7 pazienti Né anticoagulanti né ASA: 4 pazienti Verdecchia P et al. Curr Op Drug Saf 2014 (in press)

Tollerabilità Distress epigastrico Sanguinamenti Minori Diarrea Presenti (N=9; 7,8%) Presente (N=25 21,7%) Assente (N=90) Assente (N=106) Diarrea Sanguinamenti Maggiori Presente (N=3 2,6%) Presenti (N=2; 1,7%) Assente (N=112) Assenti (N=113) Verdecchia P et al. Curr Op Drug Saf 2014 (in press)

A che punto siamo con l’antidoto ?

Idarucizumab An Antidote Specific to Dabigatran Restoration of coagulation Potent binding affinity ~350 times higher than the binding of dabigatran to thrombin No procoagulant or anticoagulant effects Short half-life Easy and rapid administration IV administration, immediate onset of action Low risk of adverse reactions No Fc receptor binding No endogenous targets Fully humanized antibody fragment (Fab) The antidote (idarucizumab) is a humanized antibody fragment (Fab) that binds to dabigatran with >350-fold higher affinity than dabigatran to thrombin, thus preventing dabigatran from binding to thrombin and reversing its anticoagulant effects. Humanization of the antibody fragment and the removal of the Fc region reduce the immunogenic potential of the antidote The antidote does not bind to known thrombin substrates and has no activity in coagulation tests or platelet aggregation, and thus has no prothrombotic or antithrombotic effects on its own. The antidote has a half-life of approximately 9 hours. It rapidly binds to dabigatran and the antidote–dabigatran complex is rapidly eliminated. This potentially allows a patient to resume dabigatran treatment soon after the bleeding event has been resolved. The antibody has no other known endogenous targets. It is highly specific to dabigatran, which has no naturally occurring homologues in the human body. Due to its intravenous application route, the antidote has a fast onset of action. References van Ryn J. Presented at the AHA Congress, Los Angeles, USA. 5 November 2012. Presentation 9928. van Ryn J et al. Circulation 2012;126:A9928. Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented here is intended for medical education purposes only Glund S et al. AHA 2013; abstract 17765; van Ryn J. AHA 2012; Presentation 9928; van Ryn J et al. Circulation 2012;126:A9928 28

Time after end of infusion (hours) Healthy volunteer study: immediate, complete, and sustained reversal of dabigatran anticoagulation End of idarucizumab injection (5 min infusion) 70 Dabigatran plus: Placebo (n=9) 1 g idarucizumab (day 4) (n=9) 2 g idarucizumab (day 4) (n=9) 4 g idarucizumab (day 4) (n=8) Normal upper reference limit (n=86) Mean baseline (n=86) 65 60 55 Dabigatran + placebo dTT (s) 50 45 40 35 Idarucizumab was studied in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in 145 healthy male volunteers. Part 1 explored the safety, tolerability and pharmacokinetic profile of idarucizumab in 110 volunteers who received the following treatments: a 1-hour infusion of single rising doses of Fab (20 mg to 8000 mg) a 5-min infusion of 1000, 2000, and 4000 mg Fab placebo. Part 2 explored the effectiveness of idarucizumab in reversing dabigatran-induced anticoagulation in 35 volunteers who were pretreated for 4 days with dabigatran 220 mg twice daily and received Fab or placebo 2 hours after the morning dose of dabigatran on Day 4 The figure shows clotting times assessed by the diluted thrombin time (dTT) assay in volunteers pretreated with dabigatran followed by infusion of idarucizumab or placebo. Dosing with dabigatran prolonged clotting times as measured by dTT. Immediately after the end of idarucizumab infusion, mean clotting times had reverted to baseline values. This effect was sustained for the 2 g and 4 g doses. Reference Glund S et al. Presented at AHA, Dallas, TX, USA, 16–20 November 2013; Abstract 17765. 30 –2 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 Dabigatran Antidote Time after end of infusion (hours) Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented here is intended for medical education purposes only ‘Normal upper reference limit’ refers to (mean+2SD) of 86 predose measurements from a total of 51 subjects 29 Glund S et al. AHA 2013; abstract 17765 29

First patient trial of a NOAC-specific antidote Study to evaluate reversal of the anticoagulant effects of dabigatran with idarucizumab in: Bleeding patients – overt bleeding judged by the physician to require a reversal agent Surgical patients – require an emergency surgery or procedure for a condition other than bleeding The RE-VERSE AD™ trial is a Phase III case series of the reversal of the anticoagulant effects of dabigatran by intravenous administration of idarucizumab (BI 655075) to subjects who are receiving dabigatran and have uncontrolled bleeding OR require emergency surgery or procedure. It is a prospective, open-label, uncontrolled, 3 month follow-up study with the primary outcome measure being the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran. Secondary outcome measures include laboratory measures of dabigatran activity, the duration of reversal and characterizations of bleeding outcomes. Reference NCT02104947: Available at http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02104947; Accessed July 2014. Started in April 2014, currently recruiting in >35 countries worldwide Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented here is intended for medical education purposes only NCT02104947: Available at http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02104947; Accessed August 2014 30 30

per la vostra attenzione Grazie per la vostra attenzione

Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin 6.3 5.5 5.4 4.8 Rate of Major Bleeding (% per year) 4.6 4.4 4.3 3.9 3.8 2.8 2.6 2.2 Of 18 113 patients, 6952 (38.4%) received concomitant aspirin or clopidogrel, or both, at some time during the study (in 1 out of 5 for the total study duration). Dans M et al. Circulation 2013;127:634-640

La dose 75 mg bid (pazienti con VFG < 30 ml/min) è equivalente al warfarin per ictus ischemico, sanguinamenti GI e mortalità, ma pur sempre migliore del warfarin per emorragie endocraniche La dose 150 mg bid (pazienti con VFG > 30 ml/min) è migliore del warfarin per ictus ischemico, emorragie endocraniche e mortalità, e peggiore del warfarin per emorragie gastrointestinali Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30

Drug-safety investigation, focused on the occurrence of bleeding, promoted by Food and Drug Administration (FDA) over the period October 19, 2010 to December 31, 2011. Limitations Lack of adjustment for confounders Lack of detailed medical records review Southworth MR et al. N Engl J Med 2013

Effect of Dabigatran Plasma Concentrations and Patient Characteristics on Ischemic Stroke and Major Bleeding in AF Patients Reilly PA et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:321–8

Italia: 60.600.000 individui Umbria: 897.000 individui (1,5% della popolazione Italiana) 2.730/135.000 piani terapeutici = 2.0% (rispetto ad 1,5% atteso)