Nuove acquisizioni nella terapia anticoagulante orale Simone Mininni

Anticoagulanti Un gran numero d’indicazioni diverse Interventi vascolari (angioplastiche/endoprotesi) Circolazione extracorporea: Emodialisi Chirurgia cardiaca Supporto circolatorio artificiale Trombosi acute: venose arteriose angina stabile Profilassi: Protesi valvolari Embolie cardiache in FA TVP post-operatoria TVP: rischio medico

Anticoagulanti Un gran numero d’indicazioni diverse Interventi vascolari (angioplastiche/endoprotesi) Circolazione extracorporea: Emodialisi Chirurgia cardiaca Supporto circolatorio artificiale Trombosi acute: venose arteriose angina stabile Profilassi: Protesi valvolari Embolie cardiache in FA TVP post-operatoria TVP: rischio medico

Atrial Fibrillation Trends in U.S. Deaths and Death Rates* Rate per 100,000 Number of deaths Calendar year: *AF as an underlying or contributing cause; rate per 100,000 ages 45 years+, age-adjusted to 2000 US standard population [Wattigney WA et al. AJE 2002; 155:819-26]

Progetto Cuore – Prevalenza Fibrillazione atriale

Età ed FA (studio Framingham) Range di età (anni) 50-59 60-69 70-79 80-89 Prevalenza di FA % 0.5 1.8 4.8 8.8 Wolf et al, Stroke 1991

Ictus, età ed FA (studio Framingham) 50-59 60-69 70-79 80-89 Rischio di ictus correlato alla FA % 1.5 2.8 9.9 23.5 Wolf et al, Stroke 1991

Come individuare i pazienti ad elevato rischio?

Predittori clinici di stroke nella fibrillazione atriale CHADS’2 SCORE Età > 75 anni Ipertensione Diabete Scompenso di cuore Precedente stroke o TIA o IMA

Stroke Risk Score for Atrial Fibrillation The CHADS2 Index Stroke Risk Score for Atrial Fibrillation Score (points) Risk of Stroke (%/year) 0 1.9 1 2.8 2 4.0 3 5.9 4 8.5 5 12.5 6 18.2 Approximate Risk threshold for Anticoagulation 3%/year Van Walraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. Go A, et al. JAMA 2003; 290: 2685. Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287.

Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc

Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED)

Anticoagulante……. Sì ma quale?

Cronologia delle Opzioni Anticoagulanti 1916 1950s 1970s 1990s 2002 Eparin Warfarin LMWH Inibitori selettivi del fattore Xa Inibitori diretti della trombina Weitz J, Hirsh J. Chest. 2001;119:95S.

Un farmaco insoddisfacente ma prima senza alternative: il Warfarin!

Terapia anticoagulante : un esercizio difficilissimo che può fallire per minimi imprevisti

EFFICACY AND SAFETY OF WARFARIN Proper Therapeutic Range for INR: INR Values with Stroke or Intracranial Bleed EFFICACY AND SAFETY OF WARFARIN 15.0 STROKE INTRACRANIAL BLEED 10.0 Odds Ratio 5.0 1.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 INR Hylek et al. 1994 and 1996.

Oral anticoagulant drugs: do not cut tablets in quarters! Biron C, Licznar P, Hansel S, Schved JF. Thromb Haemost. 1999 Sep;82(3):1201

Warfarin nella Fibrillazione Atriale Adeguatezza dell’ Anticoagulazione nei Pazienti con FA nella Medicina di Base INR sopra al target 6% No warfarin 65% INR nel range ottimale 15% INR Subterapeutico 13% Samsa et al. Arch Intern Med. 2000;160:967-973.

Oral Anticoagulation is Often Contraindicated in Atrial Fibrillation % The study by Sudlow et al. showed that in a population-based survey, 43% had standard contraindications to warfarin with irreversible contraindications were present in 26%.1 The study by Brass et al. (488 patients) showed that contraindications to warfarin were present in 38%.2 In the study by Kalra et al. (patients over 75), contraindications to warfarin were present in 37%.3 The study by Go et al. (13,428 patients) reported contraindications to warfarin in 17.5% patients.4 One of the difficulties of OACs in clinical practice is the extensive list of contraindications. The following list is taken from the exclusion criteria in the Stroke Prevention in AF (SPAF) study:5 Patient/physician refused OAC Gastrointestinal or genito-urinary bleed in last 6 months Positive stool test for occult blood Anaemia Hb < 100 g/L BP > 180/100 despite treatment Previous intracranial hemorrhage Alcoholism History of severe bleeding with a therapeutic INR while on OAC Predisposition to head trauma Requirement for non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) Occupational hazards requiring OAC. 1 2 3 4 Conventional contraindication to warfarin (ASA and NSAID not included) Standard contraindications to warfarin use in AF patients >65 years Standard contraindication to OAC (including ASA and NSAID) Contraindications to OAC in randomly selected AF patients aged >75 years 1. Sudlow et al. Lancet 1998; 352: 1167–1171. 2. Brass LM et al. Stroke 1997; 28: 2382–2389. 3. Kalra et al. Stroke 1999; 30: 1218–22/ Heart 1999; 82: 570–574. 4. Go et al. Ann Intern Med 1999; 131: 927–934. References: 1. Sudlow et al. Lancet 1998; 352: 1167–1171. 2. Brass LM et al. Stroke 1997; 28: 2382–2389. 3. Kalra et al. Stroke 1999; 30: 1218–22/ Heart 1999; 82: 570–574. 4. Go et al. Ann Intern Med 1999; 131: 927–934. 5. Stroke Prevention in AF Study, SPAF I, Circulation 1991; 84: 527–539.

Distribution of Time in Each INR Range 450 RANGE 400 50% 350 300 250 Time in INR Class (patient-years) 200 150 Even in the setting of a randomized controlled trial it is difficult to keep patients in the therapeutic range 100 50 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 >6.5 INR Dutch bypass OA vs ASA. Lancet. 2000; 335:246.

below 60% (range 19%-81.3%). Subjects with a CHADS2 score 2 Underuse of Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review From 29 studies of patients with prior stroke/transient ischemic attack who should all receive oral anticoagulation according to published guidelines, 25 studies reported under-treatment, with 21 of 29 studies reporting oral anticoagulation treatment levels below 60% (range 19%-81.3%). Subjects with a CHADS2 score 2 also were suboptimally treated, with 7 of 9 studies reporting treatment levels below 70%. The American Journal of Medicine (2010) 123, 638-645

E da ora in poi? Via orale Via parenterale TF/VIIa TFPI (tifacogin) TTP889 X IX APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) IXa VIIIa Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b PRT-054021 Va AT Xa Fondaparinux Idraparinux There are many targets for novel anticoagulants in the coagulation pathway: Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) bound to Factor Xa inactivates the tissue factor (TF)–Factor VIIa complex, preventing initiation of coagulation Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY 59­7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous) Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI & Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853 II DX-9065a Rivaroxaban Otamixaban Ximelagatran Dabigatran IIa Fibrinogeno Fibrina Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

Dabigatran Studio RE-LY vs Warfarin 18000 paz I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e sicuri quanto il Warfarin nel prevenire ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA? Dabigatran Studio RE-LY vs Warfarin 18000 paz Rivaroxabam Studio ROCKET-AF vs Warfarin 14264 paz Apixabam Studio ARISTOTLE vs Warfarin 18201 paz Studio AVERROES vs ASA 5300 paz Tutte queste molecole mostrano di essere alternative al warfarin o ASA in pazienti con FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus?

The RE-LY Study: Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatran Compared to Warfarin in 18,113 Patients with Atrial Fibrillation at Risk of Stroke Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151 25

La variabilità interindividuale dei parametri di coagulazione è bassa (coefficiente di variazione <30%) NB. la variabilità del Warfarin arriva ad oltre il 600%

ALT or AST >3x ULN Years Warfarin Dabigatran150 Cumulative Risk 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatran110 Dabigatran150 Warfarin # at Risk Year 0.5 D110 D150 W 6015 5860 5692 4601 2950 1394 6076 5925 5759 4675 3034 1427 6022 5858 5708 4592 2906 1331 Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151

Stroke or Systemic Embolism 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 Dabigatran 110 vs. Warfarin Dabigatran 150 vs. Warfarin Non-inferiority p-value <0.001 Superiority 0.34 Margin = 1.46 HR (95% CI) Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151

All Intracranial Bleeding Years Cumulative Hazard Rates 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatran110 Dabigatran150 Warfarin # at Risk Year 0.5 D110 D150 W 6015 5900 5771 4666 3006 1420 6076 5958 5817 4735 3080 1451 6022 5887 5759 4632 2933 1343

RELY-ABLE®: conclusioni Nel corso di 2,3 anni di trattamento con Dabigatran successivo allo studio RE-LY® (follow-up totale medio di 4,3 anni), il rischio di ictus e sanguinamenti maggiori si conferma essere basso Non ci sono nuovi eventi relativi alla sicurezza rilevati durante il periodo di follow up esteso di 2,3 anni a seguito dello studio RE-LY I risultati dello studio RELY-ABLE® confermano quelli ottenuti nello studio RE-LY® Lo studio RELY-ABLE conferma per un periodo di oltre 4 anni la solidità del profilo di efficacia e sicurezza di dabigatran in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare Connolly et al Circulation. published online June 14, 2013; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001139

Dabigatran etexilato: esperienza nella pratica clinica – Danish Registry Nel Danish Registry of Medicinal Product Statistics, l’incidenza di mortalità, embolia polmonare, infarto miocardico ed emorragia intracranica è risultata inferiore con Dabigatran rispetto a warfarin *Adjusted analysis 1. Larsen TB et al. JACC 2013; DOI:10.1016/j.jacc.2013.03.020; 2. Battaggia A et al. Rivista della Società Italiana di Medicina Generale 2003;2:49-52; 3. Barrat A et al. CMAJ 2004;171 (4):353-358.

G02-536 w_script.ppt 4/8/2017 1:52:47 AM Trial Results Kenneth W. Mahaffey, MD on Behalf of the ROCKET AF Investigators Am Heart J. 2010;159(3):340-347

Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Rivaroxaban Warfarin Event Rate 1.71 2.16 Warfarin Rivaroxaban Cumulative event rate (%) HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population Am Heart J. 2010;159(3):340-347

Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation Results of the ARISTOTLE Trial Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28

Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism P (non-inferiority)<0.001 21% RRR Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754 Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768 Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28

Major Bleeding ISTH definition 31% RRR Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001 No. at Risk Apixaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515 Warfarin 9052 7910 7335 5196 2956 1491 Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28

Ricapitolando Nessuna necessità di monitorare l’efficacia Riduzione degli eventi ischemici perlomeno sovrapponibile al warfarin Netta riduzione degli eventi emorragici maggiori Aumento del costo del farmaco ma non aumento dei costi

Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology Raccomandazioni Classe Livello La terapia antitrombotica per la prevenzione del tromboembolismo è raccomandata per tutti i pazienti con FA, eccetto quelli (maschi e femmine) a basso rischio (età <65 anni e FA isolata), o che presentano controindicazioni I A La scelta della terapia antitrombotica deve essere basata sulla valutazione del rischio assoluto di ictus/tromboembolismo, sanguinamento e beneficio clinico netto per ogni singolo paziente Il CHA2DS2-VASc score è raccomandato come mezzo di valutazione del rischio di ictus per la FA non valvolare Nei pazienti con CHA2DS2-VASc score di 0 (cioè età <65 anni con FA isolata) a basso rischio, con nessun fattore di rischio, nessuna terapia antitrombotica è raccomandata B Per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare la valutazione del rischio di ictus deve essere effettuata utilizzando il punteggio CHA2DS2-Vasc (raccomandazione I A) Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology Raccomandazioni Classe Livello In pazienti con CHA2DS2-VASc score ≥2, una terapia anticoagulante orale con: AVK ben controllato (INR 2–3); o Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban) … è raccomandata salvo controindicazione I A In pazienti con CHA2DS2-VASc score 1, una terapia anticoagulante orale con: … dovrebbe essere considerata, sulla base di una valutazione del rischio di complicanze emorragiche e delle preferenze del paziente IIa Per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e punteggio CHA2DS2-Vasc ≥1 è raccomandato il trattamento anticoagulante orale con AVK (INR=2-3) oppure con i nuovi anticoagulanti orali INR = international normalized ratio; AVK = antagonista della vitamina K Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

≠ PRESCRIVIBILITA’ RIMBORSABILITA’ - PIANO TERAPEUTICO - CENTRI PRESCRITTORI: - AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia; med.Interna; Neurologia; Geriatria; Dipartimento Emergenza; Malattie Aterotrombotiche

Il paziente è in terapia con anticoagulanti (farmaci antagonisti della vitamina K)? *:         (E) TTR negli ultimi 6 mesi *: % INR >4 negli ultimi 6 mesi *: INR <2 negli ultimi 6 mesi *:

Il trattamento anticoagulante non è attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire i controlli di INR *:

≠ PRESCRIVIBILITA’ RIMBORSABILITA’ - PIANO TERAPEUTICO - CENTRI PRESCRITTORI: - AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia; med.Interna; Neurologia; Geriatria; Malattie Aterotrombotiche Criteri AIFA: Dabigatran (Pradaxa): Chadsvasc>1 E Hasbled>3 In TAO: TTR<70% Rivaroxaban (Xarelto): Chadsvasc>3 E Hasbled>3 In TAO: TTR<60%

Grazie per l’attenzione

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) Il Dabigatran etexilato, dopo assorbimento, viene trasformato in dabigatran Azione su Trombina sia libera che legata (tutte le tappe) Picco massimo di concentrazione: 2ore dopo l’assunzione Emivita 12-14 ore Escrezione renale 85% Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna interazione con Atorvastatina, digossina, diclofenac) Si lega alla P-glicoproteina: attenzione con farmaci induttori della P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni, carbamazepina) inibitori della P-gp (amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina, claritromicina, dronedarone)

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY vs warfarin (6000) – Due dosi 150mg x2 (6000) e 110mg x2 (6000) Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio – Nessuno con Ins Renale grave Incidenza di stroke ed embolia Inferiore del 35% con Dabigatran 150mg Uguale a warfarin con Dabigatran 110mg Incidenza di “gravi sanguinamenti” rispetto a warfarin inferiore con Dabigatran 110mg sovrapponibile con Dabigatran 150mg Incidenza di sanguinamenti cerebrali inferiore a warfarin con tutti i dosaggi (del 70% con 150mg – 59% con 110mg) Non inferiore a warfarin in pazienti con pregresso ictus o TIA, e con rilevante riduzione di ictus emorragico Mortalità vascolare: inferiore a warfarin (150mg: 15%; 110 mg 10% ns)

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY Incidenza di emorragie Gastrointestinali con Dabigatran 150 > warfarin (non va dato a chi ha già avuto un’emorragia digestiva grave) Incidenza di infarto: sembrava lievemente > warfarin (in realtà sovrapponibile) Dispepsia nel 12% (legato ad acido tartarico). Si può utilizzare inibitore pompa protonica. No antidoto diretto: possibilità utilizzo strategie simili al warfarin (Complesso Protrombinico- Dialisi – Trasf. Plasma) Importante l’educazione paziente Costo più elevato del warfarin: Riflessioni (dopo il secondo anno si “risparmia”)