Ricerca Clinica a misura di Anziano Paolo Rizzini Vice Presidente Fondazione Smith Kline, Milano Roma, 3 marzo 2005

Bollettino d’informazione sui farmaci Min. della Salute. n. 5-6 2004

Proiezione del n. di persone > 60 anni con malattie croniche in Gran Bretagna dal 1996 al 2066 N. (migliaia)

Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA) 65-69 70-74 75-79 80-84 Totale Angina Pectoris 6,1 8,3 8,0 7,6 7,3 Infarto del Miocardio 5,9 8,7 8,2 7,4 Aritmia 18,4 22,1 26,5 26,7 22,4 Ipertensione Arteriosa 60,0 67,4 66,6 64,7 64,0 Scompenso Cardiaco 3,7 6,5 7,7 11,8 Diabete 11,7 15,5 14,1 11,9 13,2 - Tipo I 0,3 0,2 - Tipo II 10,9 15,1 13,4 11,4 12,6 Ridotta Tolleranza ai Carboidrati 6,9 4,1 5,1 5,6 Osteoartrosi 61,7 59,8 61,1 60,2 60,9 Broncopneumopatia Cronica 19,1 19,9 24,0 22,5 20,9 Arteriopatia Periferica 4,8 7,0 7,9

Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA maschi femmine (Kaufman DW, JAMA 2002)

Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA maschi femmine (Kaufman DW, JAMA 2002)

Percentuale di non prescrizione Prevalenza di sottoprescrizione in anziani non autosufficenti con diagnosi accertata (Sloane P, J Am Geriatr 2002) Malattia Farmaci Percentuale di non prescrizione Scompenso Cardiaco ACE inibitori 62,2 Infarto miocardico Aspirina 60,5 Beta bloccanti 76,2 Qualsiasi anticoagulante o antipiastrinico 37,5 Altri antipiastrinici 93,8 Warfarin 87,6 Osteoporosi Qualsiasi farmaco 51,1 Estrogeni 91,1 Calcio 61 Vitamina D 94 Bifosfonati 93 Calcitonina 85,7

Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot. 1012) pubblicati in tutti i numeri di BMJ, Gut, Lancet, Thorax in 12 mesi riportanti dati ottenuti su pazienti anziani Specifico su anziani (>75 aa) 3% Esclude anziani in maniera giustificabile 8% Esclude anziani in maniera non giustificabile 35% Non specifica i limiti di età 54% Tra il gennaio 1966 ed il luglio 1996 sono stati pubblicati solamente 50 studi clinici specificamente disegnati per il paziente anziano, soprattutto nell’ipertensione (13), neuropsichiatria (11) e patologie cardiologiche (7)

Ricerca di sviluppo di un farmaco Trasferimento dal laboratorio al letto del malato Trasferimento nella pratica clinica Ricerca di Base Ricerca Clinica Fasi I, II e III Pratica Clinica

Proporzione di pazienti anziani (>75 anni) arruolati in studi clinici controllati (RCT) su terapie dell’infarto del miocardio (IM), rispetto alla proporzione di anziani con IM nella popolazione generale (Lee PY, JAMA 2001)

Proporzione di pazienti anziani (>65 aa) arruolati in studi clinici controllati su terapie di diversi tipi di cancro, rispetto alla proporzione di anziani con la stessa patologia nella popolazione generale (Hutchins LF, NEJM 1999)

Cause di scarsa presenza di anziani nella casisitica degli studi clinici Gli anziani sono un gruppo eterogeneo: soggetti con età inferiore a 70 anni hanno caratteristiche fisiologiche e psico-sociali spesso diverse da pazienti con più di 80 anni. La comorbidità e la politerapia predispongono ad eventi avversi e portano a scarsa adesione con le metodologie richieste dallo studio, e ad un potenziale confondimento nei risultati dello stesso. Il problema della scarsa aderenza alla terapia: mancanza di autosufficienza, problemi di vista, di memoria, e di movimento. Molte delle malattie tipiche dell’anziano sono di difficile inquadramento diagnostico (Alzheimer, Parkinson, recupero funzionale post-ictus, ecc). Gli studi clinici comparativi nell’anziano pongono particolari problemi quando il confronto sia costituito dal placebo, come spesso richiesto dalle autorità regolatorie. Scarsa accettazione degli anziani a partecipare agli studi clinici.

Partecipazione a studi clinici (Zimmer AW, Ann Intern Med 1985) Bambini 97 % 21-65 anni 75 % Più di 65 anni Meno del 60 %

Suggerimenti su come favorire la partecipazione della popolazione geriatrica agli studi sperimentali creazione di collegamenti tra strutture di ricerca clinica ed accademica e istituti di cura ed assistenza per anziani realizzazione di grandi trial che possano includere una popolazione più eterogenea con comorbidità multiple e differenze nella progressione delle patologie, e che permetta poi delle valutazione di sottogruppi coinvolgimento delle famiglie o di volontari nella spiegazione del consenso informato facilitazione nei trasporti o visite cliniche effettuate quando possibile a domicilio stampa di moduli di consenso informato a caratteri grandi

Linee Guida regolatorie generali del Committe for Proprietary Medicinal Products (CPMP) e dell’International Conference on Harmonization (ICH) rilevanti per lo sviluppo di farmaci nella popolazione anziana CPMP Guidance on Pharmacokinetic Studies in man ICH Note for Guidance on Dose Response Information to Support Drug registration CPMP Note for Guidance on the Investigations of Drug Interations ICH Note for Guidance on Studies in Support of Special Population: Geriatrics ICH Note for Guidance on Studies in Support of Special Population: Pharmacokinetics in renally or hepatic impaired patients CPMP Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics of Medicinal Products in Patient with impaired Renal Function CPMP Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics of Medicinal Products in Patient with impaired Hepatic Function Statistical Principles for Clinical Trials, CPMP/ICH/363/96

Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari fattori che influenzano la farmacocinetica Giovani Adulti Anziani Epatopatia/CYP3A4 + ++ Genetica/CYP2Ds Genetica/CYP2C9/19 Nefropatia +++ Cardiopatia - Politerapia ++++

Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo (Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999) maschi femmine % Glomeruli sclerotici Età (anni)

Alterazione risposte farmacodinamiche nell’anziano Recettore Tessuto Densità e/o sensibilità Recettoriale Muscarinico Cervello Diminuita Ormone Paratiroideo Rene Beta adrenergico Cuore Lieve riduzione Alfa1 adrenergico Fegato Dopamina D1 Dopamina D2 Aumentata Serotonina 5HT1D e 5HT2 Opioidi

Predittori Independenti di ricovero ospedaliero per Evento Avverso da farmaci (Onder G, JAGS 2002) Fattore predittore Qualsiasi Evento Avverso (n = 964) Evento Avverso Grave (n = 187)   Odds Ratio (95% C I) 65-79 1.05 (0.90 1.23) 1.50 (1.01 2.23)    80 0.91 (0.76  1.09) 1.53 (1.00  2.33) Femmina 1.30 (1.10  1.54) 1.35 (0.91  2.00) Fumatore 0.96 (0.81  1.14) 1.32 (0.90  1.95) Indice di Comorbidità (aumento di 1 punto) 0.99 (0.95  1.03) 1.12 (1.05  1.20) Numero di farmaci assunti (aumento di 1farm.) 1.24 (1.20  1.27) 1.18 (1.11  1.25)

(Hernandez Diaz e Rodriguez, Arch Intern Med, 2000) Effetto dell’età sul rischio relativo di emorragia gastrointestinale e perforazione (Hernandez Diaz e Rodriguez, Arch Intern Med, 2000) Rischio Relativo (95% IC) Età (anni)

Problematiche legate alla scelta e valutazione degli end-point degli studi per l’anziano Livello funzionale ed indipendenza sempre più importanti rispetto alla mortalità Qualità di vita Validazione questionari e scale di valutazione nelle diverse età geriatriche Valutazione dell’efficacia epidemiologica di un intervento sanitario: verifica di indicatori di esito (utilizzo di data base clinici)

Ricerca traslazionale e di esito Trasferimento dal laboratorio al letto del malato Trasferimento nella pratica clinica Ricerca di Base Ricerca Clinica Fasi I, II e III Pratica Clinica

Dati normativi italiani della versione italiana del questionario SF 36 per la valutazione della Qualità di Vita Legenda PF= Stato funzionale; RP = Limitazioni del ruolo dovute allo stato fisico; BP = Dolore corporeo; GH = Percezione generale dello stato di salute; VT = Vitalità; SF = Funzione sociale; RE = Limitazioni del ruolo dovute allo stato emotivo; MH = Salute mentale

Impatto della BPCO sulla Qualità della Vita in Italia in diverse età misurato con il questionario SF 36

Impatto dell’ulcera peptica sulla Qualità della Vita in Italia in diverse età misurato con il questionario SF 36

Durata media dei periodi di sperimentazione clinica e di approvazione di nuove molecole da parte della FDA, per classe terapeutica (1995-2000)

Fasi di sviluppo clinico Probabilità di successo (introduzione in commercio) nelle diverse fasi di sviluppo clinico per molecole di diverse categorie terapeutiche Fasi di sviluppo clinico Anti-infettivi Cardiovascol. Neurologici Fase I 30% 26% 20% Fase II 39% 31% 23% Fase III 77% 72% 51%

Aspetti regolatori per incentivare lo studio dei farmaci nell’anziano: verso una “Geriatric Rule”? FDA: inclusione di una sezione “Uso geriatrico” nelle specialità medicinali, obbligando ad inserire informazioni riguardanti l’uso specifico nell’anziano (Federal Register 27/8/97 – 62FR45313), integrata nel 2001 dalla “Guidance for Industry on the content and format of geriatric labeling”, non ha portato grandi benefici in questo senso, perché si limita a indicare come fornire informazioni sui farmaci ad uso geriatrico ma non obbliga a svolgere necessariamente studi supplementari nell’anziano. Proposta: applicazione anche in geriatria dell’equivalente della “Pediatric Rule” applicata negli Stati Uniti per i farmaci di uso pediatrico dal 1997, ipotizzando pertanto analogamente una estensione dell’esclusiva di mercato (sei mesi per la pediatria) per i farmaci ad utilizzo geriatrico che abbiano fatto uno specifico sviluppo in questa popolazione.