Consulenza genetica e Genetica in oncologia Anita Wischmeijer UO Genetica Medica,Università di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi SSD Genetica Clinica, ASMN, Reggio Emilia

L’impatto delle malattie genetiche Il 2% dei neonati presenta anomalie cromosomiche o difetti di un singolo gene 50% delle sordità, cecità, e ritardi mentali infantili sono dovuti a fattori genetici 30% dei ricoveri ospedalieri in età pediatrica e 50% dei decessi pediatrici sono dovuti a malattie genetiche o malformazioni congenite 10% dei tumori più comuni presentano una forte componente genetica 5% degli adulti manifesteranno una malattia nella quale i fattori genetici sono importanti

Le malattie monogeniche 1/2000

Malattie monogeniche Sono dovute a mutazioni in un singolo “gene malattia” Si trasmettono secondo le leggi di Mendel (c.d. malattie mendeliane): Malattie autosomiche dominanti Malattie autosomiche recessive Malattie legate all’X

Trasmissione Autosomica Dominante A = Allele alterato a = Allele normale A a a a A a a a A a a a 50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio

Trasmissione Autosomica Recessiva A = Allele alterato a = Allele normale A a A a A a a a A A A a Per ogni figlio 25% di essere omozigote

Carattere legato al cromosoma X xy xx xx xx xy xy xy xy xy

Dalla Genetica Medica... In passato la genetica era confinata ad un limitato numero di condizioni rare

Alla Medicina Genetica... Attualmente i progressi delle conoscenze biomediche hanno dimostrato che molte comuni patologie riconoscono una base genetica e molte branche specialistiche richiedono un aumento delle competenze in campo genetico 2000

Le malattie complesse Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla loro interazione con l’ambiente

Distrofia Muscolare di Duchenne Interazione fra geni e ambiente Raffreddore TBC Traumi Paraparesi spastica Fibrosi cistica Distrofia Muscolare di Duchenne Malattie Cardiovascolari Obesità Autismo Asma Diabete Cancro 100% AMBIENTE 100% GENETICA

Genetica Clinica Costituisce la parte applicativa di tutte le conoscenze ed attività genetiche a vantaggio della salute della singola persona e dell’intera popolazione

Consulenza Genetica -Complessa procedura di diagnosi (conferma o formulazione), prognosi e comunicazione alla persona con (o a rischio di) malattia genetica ed alla sua famiglia -Processo di comunicazione che affronta i problemi umani associati all’insorgenza, o al rischio di insorgenza, di un disordine genetico nella famiglia. American Society of Human Genetics, 1975

INDICAZIONI DI SPECIFICI ESAMI CITOGENETICI O MOLECOLARI CONSULENZA GENETICA CALCOLO DEL RISCHIO EVENTUALE PER ALTRE GRAVIDANZE DIAGNOSI PATOLOGIE GENETICHE INDICAZIONI DI SPECIFICI ESAMI CITOGENETICI O MOLECOLARI DA EFFETTUARE

La consulenza genetica aiuta a: Comprendere gli aspetti medici, comprese la diagnosi e la probabile evoluzione del disordine, così come le sue possibilità di controllo Comprendere il modo in cui l’eredità contribuisce al disordine e il rischio di ricorrenza nei familiari Comprendere le opzioni per affrontare il rischio di ricorrenza Scegliere i comportamenti che sembrano più appropriati in considerazione del rischio e degli obiettivi della famiglia, agire quindi in armonia con tali decisioni Raggiungere il migliore adattamento possibile al disordine nel familiare affetto, al rischio di ricorrenza nel non affetto, oppure entrambe le cose.

probabilità di eredo-familiarità Consulenza genetica Processo di comunicazione aspettative “educazione” storia familiare bidirezionale probabilità di eredo-familiarità dubbi rischio individuale sentimenti richieste Non-direttivo opzioni preventive Obiettivo: mettere il paziente in condizione di compiere scelte informate e consapevoli

Informazioni genetiche Maggioranza delle informazioni mediche  Individuo Informazioni genetiche  Famiglia

Incertezza sulla corretta Maggioranza delle condizioni mediche  Indicazioni standard Rischio genetico ? Incertezza sulla corretta gestione

Punti essenziali della Consulenza Genetica Raccolta delle informazioni Costruzione dell’albero genealogico Esame obiettivo del probando e dei suoi familiari Richiesta ulteriori informazioni ed accertamenti specifici Valutazione del rischio Relazione scritta Aggiornamento diagnostico e terapeutico Approccio non direttivo ma informativo con neutralità del consulente nell’esposizione e nella scelta delle possibili opzioni

Team multidisciplinare Medici con varie specializzazioni Personale “paramedico” Psicologi

Principali motivi di accesso ai servizi di genetica Condizione genetica nota o sospettata nella famiglia (es. fibrosi cistica, malattia di Huntington, distrofia muscolare) Bambino con difficoltà di apprendimento e/o caratteristiche dismorfiche Diagnosi di anomalie fetali o morte in utero o nel periodo neonatale, oppure storia di aborti ripetuti Aggregazione familiare di cancro

Il Cancro è una malattia genetica

Il sillogismo aristotelico nell’era del DNA Socrate è un uomo. Gli uomini sono mortali. Socrate è mortale. Il cancro è una malattia genetica. Le malattie ereditarie sono malattie genetiche. Il cancro è una malattia ereditaria. Socrate è mortale. Il maiale è mortale. Socrate è un maiale.

Il Cancro è sempre genetico Talvolta il cancro è ereditario

Cancro Sporadico Cellula germinale

Cancro Ereditario Aumento del rischio di cancro Cellula Germinale Tutte le cellule dell’organismo sono portatrici della mutazione Aumento del rischio di cancro

Cause del Cancro Peto, 1981

Studi epidemiologici in Europa e negli Stati Uniti 5-10% dei casi di cancro presentano spiccata aggregazione familiare suggestiva di predisposizione ereditaria alla malattia

Portatori asintomatici Ciò che viene ereditato non è la malattia, bensì la PREDISPOSIZIONE In assenza di ulteriori mutazioni nella cellula = NO CANCRO Portatori asintomatici

Geni di suscettibilità al Cancro Oncogeni Geni oncosoppressori Geni di risposta al danno al DNA

Oncogeni Accelerano la moltiplicazione cellulare Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli Spesso coinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche), raramente nel cancro ereditario

Oncogeni implicati in Tumori Ereditari RET MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare MET Cacinoma Papillare del Rene Familiare

Geni Oncosoppressori Controllano la proliferazione cellulare Il Cancro è causato da una mutazione inattivante in entrambi gli alleli Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie

Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (I) APC FAP (Familial Adenomatous Polyposis) VHL Sindrome di Von Hippel-Lindau WT1 Tumore di Wilms Ereditario RB1 Retinoblastoma Ereditario NF1 Neurofibromatosi 1 NF2 Neurofibromatosi 2

Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (II) Sindrome di Li Fraumeni P16/CDK4 Melanoma Ereditario PTCH “Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome” MEN1 MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1 BRCA1 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio BRCA2

Geni di Risposta al danno del DNA Riparano i danni al DNA Il cancro è causato da mutazioni inattivanti in entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori) La perdita della loro funzione determina l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali

Geni di Risposta al danno del DNA implicati in Tumori Ereditari hMSH2 Carcinoma Colorettale senza poliposi hMLH1 hPMS1 hPMS2 ATM Atassia-Teleangiectasia XPA,C,D,F Xeroderma Pigmentosum BLM Sindrome di Bloom

Modalità di Trasmissione Ereditaria Dominante: la condizione eterozigote è sufficiente a conferire suscettibilità al cancro Recessiva: solo gli omozigoti sono predisposti

Trasmissione Autosomica Dominante Modalità di trasmissione più frequente per i geni oncosoppressori Ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione Ugualmente trasmesso da maschi e femmine Penetranza spesso incompleta Portatore asintomatico Non-carrier Affetto

Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse con modalità autosomica dominante Sindrome Geni responsabili Carcinoma Ereditario del Colon-Retto non associato a Poliposi (HNPCC) MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 Carcinoma Mammella/Ovaio BRCA1, BRCA2 Poliposi Adenomatosa del Colon (FAP) APC Li Fraumeni P53 Retinoblastoma Familiare RB1 …e molti altri

Trasmissione Autosomica Recessiva Portatore asintomatico Non-portatore Affetto

Sindromi neoplastiche a Trasmissione Autosomica Recessiva Sindrome Geni responsabili Ataxia Telangiectasia ATM Bloom Syndrome BLM Xeroderma Pigmentosum XPB, XPD, XPA Fanconi Anemia FACC, FACA

Caratteristiche dei Tumori Ereditari Casi multipli nella famiglia Più generazioni colpite Associazione di specifici tipi di cancro Nella stessa famiglia Nello stesso individuo Esordio ad un’età più giovane rispetto ai tumori sporadici Caratteristiche tipiche di sindromi specifiche

Penetranza Incompleta Unaffected carrier Non-carrier Affected

Fattori che influenzano la penetranza Carcinogeni Geni modificatori Risposta al danno del DNA Fattori ormonali/riproduttivi Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro

Identificazione delle forme ereditarie di cancro Identificazione di individui predisposti

Individui con predisposizione genetica ai tumori Percorso di Consulenza Genetica Oncologica - Informazione - Prevenzione/Sorveglianza mirate

Componenti della consulenza genetica oncologica “Contrattazione” Percezione basale del rischio Compilazione dell’albero genealogico ed acquisizione della relativa documentazione Storia clinica Storia di eventuali esposizioni Esame clinico Stima empirica/genetica del rischio Opzioni, rischi, limiti e benefici dei test genetici Opzioni per prevenzione e diagnosi precoce Risposta ai quesiti e proposta di follow-up Tradotto e modificato da Offit, 1998