TERAPIA CHIRURGICA DEL DIABETE DI TIPO 2 QUANTO ABBIAMO IMPARATO SINORA HA MODIFICATO IL NOSTRO ATTEGGIAMENTO? Nicola Scopinaro, MD, FACS (Hon) Ordinario di Chirurgia Generale Università degli Studi di Genova XXI Congresso Nazionale SICOB Cagliari, 25-27 aprile 2013

la neonata disciplina della chirurgia del diabete, grazie alla mole di ricerca clinica e biologica che ha originato, ci ha permesso di scoprire molti importanti aspetti non solo dell’effetto della chirurgia sul diabete di tipo 2 ma anche della malattia stessa, che erano prima sottovalutati o poco o nulla conosciuti

la neonata disciplina della chirurgia del diabete, grazie alla mole di ricerca clinica e biologica che ha originato, ci ha permesso di scoprire molti importanti aspetti non solo dell’effetto della chirurgia sul diabete di tipo 2 ma anche della malattia stessa, che erano prima sottovalutati o poco o nulla conosciuti

PRIMA E PIU’ IMPORTANTE SCOPERTA DELLA CHIRURGIA DEL DIABETE

la risposta insulinica acuta all’IVGTT (AIR) è un eccellente Indice di funzione beta-cellulare

Obesity 2008

Diabetes 2003

15 CON BMI >35, 15 CON BMI 30-35, 15 CON BMI 25-30 MEDIA RISPOSTA DINSULINICA ACUTA (AIR mcIU/mL) IN PAZIENTI T2DM PATIENTS SOTTOPOSTI A BPD 15 CON BMI >35, 15 CON BMI 30-35, 15 CON BMI 25-30 AIR BMI > 35 AIR BMI 30-35 AIR BMI 25-30 mcIU/ml

pazienti con obesità grave con completa remissione del diabete dopo BPD % % follow-up Preoperatoriamente 443/443 443/443 (100 %) a 1-2 mesi 320/425 75.9 425/443 (96 %) a 1 anno 381/383 99.5 383/443 (82 %) a 10 anni 292/293 99.7 293/407 (72 %) a 20 o più anni 32/34 94.1 34/56 (64 %) Scopinaro N et al. Obes Surg 2008; 18: 1035-1038.

ALTRI IMPORTANTI INSEGNAMENTI PROVENIENTI DALLA CHIRURGIA DEL DIABETE

riduzione dell’eccesso ponderale e remisione del diabete Buchwald H et al. Bariatric surgery: A systematic review and meta- analysis. JAMA 2004; 292: 1724-1737 riduzione dell’eccesso ponderale e remisione del diabete totale bendaggio gastrico VBG RYGBP BPD EWL 61.2% 47.4% 68.2% 61.6% 70.1% remissione del diabete 76.8% 47.8% 83.8% 97.9%

alcuni interventi possiedono, in misura diversa, effetti indipendenti dalla riduzione ponderale dovuti alla presenza di un’azione specifica sulla funzione della beta-cellula gli effetti degli interventi bariatrici sul controllo glicemico sono diversi in relazione con la diversa perdita di peso che essi provocano e con la diversa quantità di azione specifica indipendente dal peso che essi possiedono

al di là della diversa perdita di peso attesa, il risultato della chirurgia sul controllo glicemico può essere previsto basandosi su predittori diretti e indiretti, che hanno rapporto con il danno beta-cellulare esistente all’origine o al momento dell’intervento

sono predittori diretti la durata del diabete, la terapia insulinica preoperatoria, il C-peptide serico, a digiuno e in risposta al pasto, e, soprattutto, la risposta insulinica acuta al glucoso per vena

IL PIU POTENTE INDICATORE INDIRETTO E’ IL BMI AL TEMPO DELLA COMPARSA / DIAGNOSI DEL DIABETE

ESISTONO IPORTANTI ANALOGIE TRA EFFICACIA E LIMITI DELLA TERAPIA MEDICA E CHIRURGICA DEL DIABETE

TERAPIA MEDICA abbiamo nella metformina una potente arma attiva sulla resistenza insulinica, che è tanto maggiore quanto più pesante il paziente, mentre ciò che ci manca è un farmaco attivo sulla funzione beta-cellulare, che è invece tanto più compromessa quanto più basso è il BMI del paziente

TERAPIA CHIRURGICA tutti gli interventi bariatrici, poiché provocano riduzione del grasso corporeo e quindi della resistenza insulinica, sono attivi soprattutto agli alti BMI, mentre quanto più basso il BMI, e quindi più grave il difetto della beta-cellula, tanto meno efficaci le procedure di restrizione gastrica pura e tanto più necessario l’uso degli interventi con azione specifica sulla beta-cellula, cioè il bypass gastrico (GBP) e ancor più la diversione biliopancreatica (BPD)

l’obesità per se non è una buona indicazione per la chirurgia del diabete al contrario, il BMI dveve certamente essere tenuto in grande conto, ma nel senso inverso, con l’indicazione alla chirurgia che aumenta con il decrescere del BMI, purché naturalmente si utilizzino gli interventi adatti

a questo punto abbiamo nozioni sufficienti per comprendere quali interventi bariatrici dovrebbero essere usati in quali pazienti e con quali prevedibili risultati

vediamo dunque la semplice e ragionevole proposta fatta a Monaco all’ultimo meeting congiunto EASO / IFSO-EC, proposta basata essenzialmente sul BMI, e quindi sull’efficacia che i diversi interventi bariatrici hanno dimostrato nei diversi range di BMI

range della chirurgia bariatrica BMI >35 kg/m2

tutte le procedure bariatriche possono essere usate

la remissione del diabete in questa particolare popolazione dovrebbe essere considerata un effetto collaterale positivo di un intervento il cui scopo primario nella quasi totalità dei casi è la cura dell’obesità, cosicché i criteri di scelta dell’intervento dovrebbero essere quelli che sarebbero stati usati anche in assenza di diabete

range di BMI 30-35 kg/m2

range di BMI 30-35 kg/m2 ancora aperto oggi solo ai trial clinici pari importanza ai problemi diabete e obesità la sola riduzione ponderale non può dare risultati eccellenti sul controllo glicemico, dunque è d’obbligo l’uso degli interventi con azione specifica sulla beta-cellula la risoluzione del problema obesità con buon miglioramento del diabete può essere considerato un risultato accettabile

range di BMI 30-35 kg/m2 STUDIO PROSPETTICO SUGLI EFFETTI DI BPD E GBP (Università di Genova) ENDPOINT CONTROLLO DEL DIABETE (HbA1c ≤7% senza terapia medica) FOLLOW-UP 4 ANNI PERMANENTE RISOLUZIONE DELL’OBESITA’ CON ENTRAMBI GLI INTERVENTI

STUDIO PILOTA BPD BMI 30-35 15 pazienti (9 F) media età: 55.0 aa. (43-69) media BMI: 33.1 kg/m2 (30.4-34.9) media HbA1c: 9.5% (8.1-12.9) media durata diabete: 12 aa. (3-28) terapia insulinica: 6 p. (40%)

% di 15 pazienti T2DM con BMI 30-35 kg/m2 prima e dopo BPD 11 7 9 5 HbA1c > 7 % 9.5 HbA1c >6 - 7 % HbA1c ≤ 6 % % (HbA1c) 5.9 5.9 6.0 6.0 n. 13 or 87% %

STUDIO PILOTA GBP BMI 30-35 20 pazienti (5 F) media età: 57.0 aa. (42-69) media BMI: 33.0 kg/m2 (30.3-36.4) media HbA1c: 9.5% (8.0-14.2) media durata diabete: 14 aa. (3-28) terapia insulinica: 10 p. (50%)

% of 20 pazienti T2DM con BMI 30-35 kg/m2 prima e dopo GBP 11 7 9 5 HbA1c > 7 % 9.5 HbA1c >6 - 7 % HbA1c ≤ 6 % % (HbA1c) 7.1 7.0 7.0 7.1 n. 8 or 40% %

MEDIA RISPOSTA INSULINICA ACUTA (AIR mcIU/mL) IN 15 PAZIENTI T2DM SOTTOPOSTI A BPD CON BMI >35 vs. preop p = < 0.5 vs. preop and 1 month p = < 0.5 mcIU/ml

MEDIA RISPOSTA INSULINICA ACUTA (AIR mcIU/mL) IN 15 PAZIENTI T2DM SOTTOPOSTI A BPD CON BMI 30-35 vs. preop p = < 0.5 mcIU/ml preop 1 mese 4 mesi 12 mesi

MEDIA RISPOSTA INSULINICA ACUTA (AIR mcIU/mL) IN 12 PAZIENTI T2DM SOTTOPOSTI A GBP CON BMI 30-35

STUDIO PILOTA BPD BMI 30-35 15 pazienti (9 F) media età: 55.0 aa. (43-69) media BMI: 33.1 kg/m2 (30.4-34.9) media HbA1c: 9.5% (8.1-12.9) media durata diabete: 12 aa. (3-28) terapia insulinica: 6 p. (40%)

STUDIO PILOTA GBP BMI 30-35 20 pazienti (5 F) media età: 57.0 aa. (42-69) media BMI: 33.0 kg/m2 (30.3-36.4) media HbA1c: 9.5% (8.0-14.2) media durata diabete: 14 aa. (3-28) terapia insulinica: 10 p. (50%)

PAZIENTI T2DM CON BMI < 35 kg/m2 SOTTOPOSTI A GBP CON DIFFERENTI CRITERI DI SELEZIONE Scopinaro (BMI 30-35) Houng (BMI 25-35) Boza (BMI <35) M/F 15/5 (75%) 2/20 (9%) 13/17 (43%) età (aa.) 57 47 48 BMI (kg/m2) 32.9 30.8 33.7 durata diabete (aa.) 14 6 4 HbA1c (%) 9.5 → 7.1 9.2 → 5.9 8.1 → 5.9 FSG (mg/dL) 207 → 148 204 → 103 145 → 85 terapia insulinica 10/20 (50%) 4/22 (18%) 1/30 (3.3%) remissione (FSG < 100 mg/dl, HbA1c ≤ 6%) 10% (durata diabete ≤7 yrs 75%) 64% 83% controllo (HbA1c ≤ 7%) 30% (d.d ≤7 yrs 25%) 27% 13% (migliorati) remissione + controllo 40% (d.d ≤7 yrs 100%) 91% 96%

PAZIENTI T2DM CON BMI < 35 kg/m2 SOTTOPOSTI A GBP CON DIFFERENTI CRITERI DI SELEZIONE Scopinaro (BMI 30-35) Houng (BMI 25-35) Boza (BMI <35) M/F 15/5 (75%) 2/20 (9%) 13/17 (43%) età (aa.) 57 47 48 BMI (kg/m2 ) 32.9 30.8 33.7 durata diabete (aa.) 14 6 4 HbA1c (%) 9.5 → 7.1 9.2 → 5.9 8.1 → 5.9 FSG (mg/dL) 207 → 148 204 → 103 145 → 85 terapia insulinica 10/20 (50%) 4/22 (18%) 1/30 (3.3%) remissione (FSG < 100 mg/dl, HbA1c ≤ 6%) 10% (durata diabete ≤7 yrs 75%) 64% 83% controllo (HbA1c ≤ 7%) 30% (d.d ≤7 yrs 25%) 27% 13% (migliorati) remissione + controllo 40% (d.d ≤7 yrs 100%) 91% 96%

PAZIENTI T2DM CON BMI < 35 kg/m2 SOTTOPOSTI A GBP CON DIFFERENTI CRITERI DI SELEZIONE Scopinaro (BMI 30-35) Houng (BMI 25-35) Boza (BMI <35) M/F 15/5 (75%) 2/20 (9%) 13/17 (43%) età (aa.) 57 47 48 BMI (kg/m2 ) 32.9 30.8 33.7 durata diabete (aa.) 14 6 4 HbA1c (%) 9.5 → 7.1 9.2 → 5.9 8.1 → 5.9 FSG (mg/dL) 207 → 148 204 → 103 145 → 85 terapia insulinica 10/20 (50%) 4/22 (18%) 1/30 (3.3%) remissione (FSG < 100 mg/dl, HbA1c ≤ 6%) 10% (durata diabete ≤7 yrs 75%) 64% 83% controllo (HbA1c ≤ 7%) 30% (d.d ≤7 yrs 25%) 27% 13% (migliorati) remissione + controllo 40% (d.d ≤7 yrs 100%) 91% 96%

range di BMI 30-35 kg/m2 STUDIO PROSPETTICO SUGLI EFFETTI DI BPD E GBP (Università di Genova) le complicazioni sono state minime con entrambi gli interventi vi erano gli effetti collaterali della BPD, che possono essere giudicati un prezzo accettabile per i migliori risultati sul controllo glicemico il diverso stile di vita comportato dai due interventi può essere considerato una sufficiente ragione di scelta

range di BMI 25-30 kg/m2

range di BMI 25-30 kg/m2 nessuna obesità e nessuna indicazione alla chirurgia fuorché il diabete, che è generalmente grave

range di BMI 25-30 kg/m2 nessuna obesità e nessuna indicazione alla chirurgia fuorché il diabete, che è generalmente grave la BPD è il solo intervento proponibile perché

range di BMI 25-30 kg/m2 nessuna obesità e nessuna indicazione alla chirurgia fuorché il diabete, che è generalmente grave la BPD è il solo intervento proponibile perché 1. è il solo intervento efficace

MEDIA RISPOSTA INSULINICA ACUTA (AIR mcIU/mL) IN 15 PAZIENTI T2DM SOTTOPOSTI A BPD CON BMI 25-30 vs. preop, 1 month and 4 mos p = < 0.05 mcIU/ml

range di BMI 25-30 kg/m2 nessuna obesità e nessuna indicazione alla chirurgia fuorché il diabete, che è generalmente grave la BPD è il solo intervento proponibile perché 1. è il solo intervento efficace 2. è il solo intervento che, a causa della sua soglia di assorbimento energetico, provoca perdita di peso solo se vi è peso eccessivo

15 pazienti T2DM con BMI 25-30 dopo BPD: modificazioni di BMI individuali kg/m2 media: preop. 28.1 1 mese 24.3 - 1 anno 24.2 - 2 anni 24.6 preop 1 mese 4 mesi 8 mesi 12 mesi 24 mesi

range di BMI 30-35 kg/m2 STUDIO PROSPETTICO SUGLI EFFETTI DI BPD E GBP (Università di Genova) remissione o controllo nel 67% dei casi a 1 anno, 73% a 4 anni

% di 15 pazienti T2DM con BMI 25-30 kg/m2 prima e dopo BPD 11 7 9 5 HbA1c > 7 % 9.2 HbA1c >6 - 7 % HbA1c ≤ 6 % % (HbA1c) 7.1 6.9 6.4 6.5 n. 11 or 73% %

range di BMI 25-30 kg/m2 questi risultati, che di per sé sarebbero discreti, soprattutto tenendo conto del range di BMI e delle sfavorevoli caratteristiche della popolazione, sono invece insoddisfacenti se si considera che il diabete è qui la sola motivazione per la terapia chirurgica

range di BMI 30-35 kg/m2 STUDIO PROSPETTICO SUGLI EFFETTI DI BPD E GBP (Università di Genova) remissione o controllo nel 67% dei casi a 1 anno, 73% a 4 anni SUCCESSIVO STUDIO PROSPETTICO (con stretto protocollo di controllo glicemico farmacologico immediatamente postoperatorio) remissione o controllo nel 94% dei casi a 1 anno e 88% a 2 anni, con minime dosi di insulina lenta in unica iniezione giornaliera ancora nel solo 24% dei pazienti

% di 17 pazienti T2DM con BMI 25-30 prima e 11 7 9 5 % di 17 pazienti T2DM con BMI 25-30 prima e dopo BPD (con controllo glicemico farmacologico) 8.6 HbA1c > 7 % HbA1c >6 - 7 % % (HbA1c) HbA1c ≤ 6 % 6.6 6.4 6.0 6.0 6.1 n. 16 or 94% n. 15 or 88% 65% ins 35% ins 24% ins 24% ins 5-15 IU per day % 47% ins 47% ins

range di BMI 25-30 kg/m2 SUCCESSIVO STUDIO PROSPETTICO un allungamento di 50 cm dei tratti comune e alimentare hanno provocato la pressoché scomparsa del malassorbimento, e quindi di effetti collaterali e complicazioni nutrizionali maggiori, oltre al quasi annullamento della riduzione ponderale

BPD STANDARD 250 cm

BPD PER BMI 25-30 100 cm 250 cm

BPD PER BMI 25-30 100 cm 300 cm

= NON MALASSORBIMENTO NON EFFETTI COLLATERALI NON COMPLICAZIONI NUTRIZIONALI MAGGIORI

15 pazienti T2DM con BMI 25-30 dopo BPD: modificazioni di BMI individuali kg/m2 media: preop. 27.8 2 anni 25.9 preop 1 mese 4 mesi 8 mesi 12 mesi 24 mesi

le linee guida

guidelines position statements reviews meta-analyses Obesity Surgery Evidence Based Guidelines of the EAES – 2005 Interdisciplinary European Guidelines on Surgeryof Severe Obesity – 2008 AACE/TOS/ASMBS Bariatric Surgery Guidelines - 2013 position statements IDF Position Statement 2011 ASMBS Position Statement on Bariatric Surgery in Class I Obesity -2013 reviews Review of the Key Results from the SOS – Sjöström L. et al. 2013 meta-analyses Weight and Type 2 Diabetes after Bariatric Surgery: Systematic Review and Meta-analysis – Buchwald H. et al. 2009

2011 IDF position statement

2011 IDF position statement

2011 IDF position statement

2011 IDF position statement

2011 IDF position statement

2011 IDF position statement

2011 IDF position statement

2011 IDF position statement

la scelta dell’intervento

BPD for diabetes treatment In patients with BMI 30-35 YES 33% NO 67%%

DIXON, JAMA, 2008

nel 2001 la Food and Drugs Administration approva l’uso del Lap-Band negli USA, e in pochi anni tale procedura diviene quella più comunemente utilizzata amche negli Stati Uniti nel febbraio 2011 la FDA approva l’uso del Lap-Band nel range di BMI 30-35 con almeno una condizione patologica associata il numero dei potenziali utilizzatori dell’intervento negli USA aumenta di 34 milioni

CONCLUSIONE quanto abbiamo appreso negli ultimi anni sull’azione degli interventi bariatrici sul controllo glicemico e sul potenziale uso di essi nel trattamento del diabete di tipo 2 non sembra avere sostanzialmente modificato il nostro atteggiamento nei confronti del possibile approccio chirurgico alla terapia del diabete mentre ciò non sorprende se si considerano le linee guida mediche, una posizione maggiormente aggressiva sarebbe lecitamente attesa almeno da parte chirurgica

GRAZIE PER LA VOSTRA ATTENZIONE

Schauer et al. NEJM 2012

SCHAUER ET AL. n. patients 191 50 BMI 50 36 Ann Surg 2003 NEJM 2012 n. patients 191 50 BMI 50 36 selection criteria ADA HbA1c >7% diabetes duration 5.3 yrs 8.5 yrs preoperative insulin therapy 27% 44% remission rate 1 yr 83% 42%