I Tumori

I Tumori I tumori o neoplasie Sono l’insieme di una popolazione di cellule somatiche che ha preso origine, generalmente, da una singola cellula che ha subito una serie sequenziale di danni genomici trasmissibili. Analogamente all’evoluzione Darwiniana, ciascuno dei cambiamenti genetici intervenuti conferisce un particolare vantaggio nella crescita, trasformando le cellule normali in cellule cancerose.

I Tumori Effetti delle mutazioni cancerogene: Acquisizione dell’autonomia moltiplicativa. Riduzione/perdita della capacità differenziativa. Riduzione/perdita della capacità Apoptotiche.

I Tumori Effetti delle mutazioni: Non tutte le anomalie dell’accrescimento e della moltiplicazione sono di tipo neoplastico Ipertrofia (aumento dimensioni). Iperplasia (aumento nel numero).

I Tumori Definizioni e Terminologia Tumore (1): Semplicemente una massa, sia essa: Neoplastica (maligna o benigna), Infiammatoria Fisiologica. Tumore (2): Termine generico per descrivere qualsiasi neoplasma, sia benigno che maligno.

I Tumori Neoplasma: “Nuova formazione” Una massa la cui crescita è diversa dal normale tessuto circostante e che persiste anche in assenza stimoli (Willis, 1967).

I Tumori Neoplasia: nuova crescita Iperplasia: incremento nel numero. Ipertrofia: Incremento nelle dimensioni dell’organo dovute all’aumento delle dimensioni cellulari. Metaplasia: Cambiamenti nel tipo di crescita (spesso senza cambiamenti nella massa)

I Tumori Stimoli specifici possono indurre iperplasia: La prostata risponde al testosterone e diventa iperplastica, la ghiandola ritorna normale se lo stimolo viene rimosso. Durante la gravidanza, il tessuto mammario va incontro ad iperplasia ormono-dipendente, ritorna normale quando I livelli ormonali scendono.

I Tumori Stimoli specifici possono indurre metaplasia: L’epitelio respiratorio dei polmoni è ciliato, esso può trasformarsi in epitelio squamoso nei fumatori. L’epitelio può ritornare alla normalità… non fumando!

I Tumori Diversamente dalla metaplasia e dalla iperplasia, la neoplasia persiste ed è irreversibile. La neoplasia può essere benigna o maligna, ma è sempre persistente e progressiva. La relazione tra le cause e gli effetti che determinano i tumori sono difficili da determinare in quanto….. Diversamente dagli altri stati patologici gli stimoli che li inducono iniziano molto prima rispetto al momento in cui la neoplasia è diagnosticata.

I Tumori Un tumore/neoplasma è formato da cellule parenchimali e cellule stromali Parenchima: Cellule funzionali di un organo Stroma: tessuto connettivo, fibroblasti, vasi. Le cellule del parenchima di un tumore possono cambiare drasticamente rispetto al loro: stato differenziativo velocità di proliferazione organizzazione rispetto al tessuto normale.

I Tumori Visione riduttiva Visione eterologa Cellule cancerose Cellule Endoteliali Cellule immunitarie Fibroblasti Visione eterologa

I Tumori Neoplasmi Benigni I tumori benigni sono generalmente: innocui a crescita lenta bene organizzati composti da cellule differenziate usualmente rivestiti da una capsula fibrosa. Le cellule possono riformare il parenchima cellulare normale dell’organo e possono produrre proteine e sostanze caratteristiche del tessuto normale.

I Tumori Un piccolo adenoma epatico, una neoplasia benigna poco frequente; L’adenoma produce pigmenti biliari, che danno la colorazione verde.

I Tumori Le neoplasie benigne possono essere multiple e ben Circoscritte.

I Tumori Schwannoma benigno prelevato da un nervo. Anche in questo caso la neoplasia appare circoscritta ed incapsulata.

I Tumori Natura della capsula : La crescita di tumori incapsulati preme contro I capillari del parenchima normale causando l’atrofia. Con la morte per atrofia delle cellule del parenchima, il tessuto connettivo che rimane forma una capsula attorno al tumore.

I Tumori I tumori benigni possono essere letali I tumori benigni delle isole del Langerhans possono secernere livelli letali di insulina. I tumori benigni della ghiandola surrenale possono secernere livelli letali di epinefrina. La crescita dei tumori benigni può provocare danni da compressione sui tessuti circostanti che possono portare all’atrofia o perdita di funzione degli stessi tessuti.

Classificazione dei tumori benigni Generalmente, il suffisso “-oma” si riferisce a tumori benigni di specifici tessuti: fibroma: tumore benigno del tessuto connettivo fibroso lipoma: tumore benigno del tessuto adiposo condroma: tumore benigno delle cartilagini neuroma: tumore benigno del tessuto nervoso adenoma: tumore benigno dell’epitelio ghiandolare

I Tumori Neoplasie Maligne - Cancro Cancro: dal latino cancer (granchio); per la capacità delle cellule neoplastiche di produrre propaggini che si insinuano nel tessuto circostante distruggendolo. I tumori maligni hanno una intrinseca abilità ad uccidere un organismo invadendone i tessuti e diffondendosi attraverso il corpo (invasività neoplastica).

I Tumori Neoplasie Maligne - Cancro Metastasi: Le cellule tumorali sono capaci di superare la membrana basale, si immettono nel tessuto connettivale, in quello muscolare ed in altri circostanti fino ad arrivare ai vasi sanguigni. L’infiltrazione nei vasi sanguigni da inizio al processo della Metastatizzazione, attraverso la formazione degli emboli neoplastici, i quali possono originare dei tumori secondari definiti metastasi.

I Tumori Neoplasie Maligne - Cancro Recidive: post rimozione chirurgica. Cachessia: Progressivo e rapido decadimento dell’organismo, con perdita di peso, astenia ed apatia (cachessina o TNF).

I Tumori I tumori maligni Sono costituiti da cellule morfologicamente e funzionalmente diverse dalle corrispondenti normali. Alta capacità di infiltrazione nei tessuti limitrofi (invasività neoplastica).

I Tumori Citologia dei tumori maligni Presenza di numerose cellule in divisione, Nuclei larghi e vescicolati, nucleoli grandi Rapporto nucleo/citoplasma aumentato Poco differenziate (“anaplastiche”)

Classificazione dei tumori maligni carcinoma: tumori derivati da cellule epiteliali sarcoma: tumori derivati da tessuto connettivo (osso, cartilagine e adiposo) blastoma: Tumori derivati dal riassemblaggio di tessuti embrionali; prima infanzia.

I Tumori Carcinomi: Adenocarcinoma: deriva dall’epitelio ghiandolare. Sarcoma: Osteosarcoma (osso) condrosarcoma (cartilagine) liposarcoma (adiposo) Blastoma: Retinoblastoma (retina) Neuroblastoma (nervoso) Nefroblastoma (rene) Un quarto suffisso meno comune: -teratoma/ -teratocarcinoma : tumori originati da cellule pluripotenti o cellule germinali indifferenziate (teratocarcinoma testicolare)

I Tumori Alcune eccezioni alla nomenclatura: melanoma: carcinoma della pelle pigmentata epatoma: carcinoma epatico sinovioma: sarcoma dei tessuti di rivestimento delle giunture leucemia: sarcoma del tessuto eritropoietico (caratterizzato dalla iper produzione di cellule bianche) limfoma: Tumore maligno del tessuto linfatico (timo, linfonodi, cellule del midollo linfopoietiche)

Disturibuzione nell’uomo I Tumori Disturibuzione nell’uomo Carcinomi: oltre il 90% Linfomi e leucemie: 8% Sarcomi: 2%

I Tumori Attività mitotica Tre mitosi anomale in un campione istologico di tumore maligno. Usualmente si ossrvano rare divisioni mitotiche in campioni di tumori benigni.

Grado differenziazione I Tumori Caratteristiche differenziali tra tumori benigni e maligni. Caratteristiche Tumori Benigni Tumori Maligni Velocità di crescita Lenta Rapida Atipie citologiche Assenti Presenti Mitosi Grado differenziazione Elevato Scarso Capsula Frequente presenza Assente Sviluppo Espansivo Infiltrante Danno ai tessuti Da compressione Da sostituzione Invasione linfatici Frequente Metastasi Possibili Recidiva Possibile Effetti sul portatore Locali Generali Cachessia Presente

I Tumori Classificazione in base allo stato apparente di differnziazione. Displasia: anormalità rispetto allo stato differenziativo, presenza di cellule replicative. Viene adoperato per indicare carcinomi intraepiteliali, detti anche carcinomi in situ. Anaplasia: quando le cellule di un tumore sono totalmente indifferenziate, quindi non classificabili. Generalmente, minore è il grado di differenziazione delle cellule tumorali, più sfavorevole è l prognosi.

I Tumori L’epitelio squamoso normale della cervice (sinistra) si modifica nell’epitelio displastico squamoso (destra) dove le cellule appaiono più disordinate.

I Tumori Se la membrana basale sottostante al neoplasma è ancora intatta il carcinoma è definito carcinoma in situ in quanto il carcinoma è ancora confinato nell’epitelio.

Caratteristiche dei tumori Tumori dell’epitelio di rivestimento: Benigni Polipi costituiti da connettivo (stroma) al centro contenenti vasi linfatici, ematici ed i nervi, rivestito da cellule epiteliali e legato all’epitelio tramite peduncolo. Papillomi si distinguono dai polipi in quanto il peduncolo vascolo connettivale è ramificato e rivestito da cellule epiteliali. Possono andare incontro a trasformazione maligna. Verruche sono una formazione fibroepiteliale appiattita ricca di strato corneo. Ha varie origini tra cui virale

Caratteristiche dei tumori Tumori dell’epitelio di rivestimento: Maligni Epitelioma basocellulare (basalioma) è costituito da cellule altamente indifferenziate, è altamente invasivo nei confronti del derma circostante. Epitelioma spinocellulare (squamoso), è caratterizzato da cellule differenziate rispetto al basalioma, forma frequentemente metastasi.

Caratteristiche dei tumori Tumori dell’epitelio ghiandolare: Benigni Cistoadenoma, caratterizzato dalla presenza di dilatazioni cistiche ripiene di secreto, nel quale si possono evidenziare proliferazioni papillari dell’epitelio ghiandolare (cistoadenoma papillifero). Fibroadenoma della mammella, è caratterizzato dalla proliferazione congiunta dell’epitelio ghiandolare e del connettivo. Rappresenta un tumore misto, ovvero costituito da tipi cellulari di diversa origine.

Caratteristiche dei tumori Tumori dell’epitelio ghiandolare: Maligni Adenocarcinomi, se la loro architettura ricorda quella della ghiandola di origine. Sono costituiti, quindi, da cellule differenziate Carcinomi, sono costituiti da cellule più indifferenziate e si presentano costituiti da isole o cordoni cellulari solidi con architettura del tutto diversa dal tessuto d’origine.

Caratteristiche dei tumori Tumori del tessuto connettivo Benigni Sono indicati on il nome del tessuto d’origine seguiti dal suffisso –OMA. Maligni Sarcomi blastici, se il grado di differenziazione rende possibile il riconoscimento del tessuto d’origine. Sarcomi anaplastici, sono neoplasia ad elevatissimo grado di malignità con una costituzione che non trova correlati con altri tessuti grazie all’elevato grado di indifferenziazione cellulare.

I Tumori Neoplasmi aventi una organizzazione e differenziazione non definibile sono anaplastici.

Caratteristiche dei tumori Tumori del tessuto emolinfopoietico Leucemie se si originano da cellule staminali del midollo osseo Leucemie linfoidi derivano da progenitori dei linfociti T e B Leucemie mieloidi derivano da progenitori dei monociti e granulociti. Linfomi se si originano da linfociti maturi. Hodgkin presenza di cellule multinucleate. Tumori plasmacellulari, detti anche plasmocitomi o mielomi multipli caratterizzati dall’iper-rilascio di Ig.

I Tumori

I Tumori

I Tumori Caratteristiche dei tumori Tumori del Sistema Nervoso Elementi neuroepiteliali Guaine nervose Meningi Astrocitomi (astrociti) Neurilemmomi (neuromi) Meningiomi Gliomi (oligodendroglia) Schwannomi (schwann) Sarcomi meningei Ependimomi (ependima) Neurofibromi Gangliocitomi e gangliogliomi (neuronali) Glioblastomi e medulloblastomi (embrionali)

Grado di Malignità di un Neoplasma I Tumori Grado di Malignità di un Neoplasma Grado Definizione I II III IV Ben differenziato Moderatamente differenziato Scarsamente differenziato Anaplastico

“TNM” Stadi dei neoplasmi maligni I Tumori “TNM” Stadi dei neoplasmi maligni T = Tumore. Dimensioni ed aspetto N= Nodi. Estensione del coinvolgimento linfonodale M= Metastasi. Estensione delle metastasi

I Tumori “TNM” Stadi dei neoplasmi maligni Stadio Definizione Tis T1 In situ, non-invasivo (confinato all’epitelio) Piccolo, minima invasività dell’organo d’origine Largo, piu’ invasivo nell’organo d’origine Più largo ed invasivo oltre I margini dell’organo d’origine Molto largo e/o molto invasivo, presenza in organi adiacenti Nessun coinvolgimento linfonodale Coinvolgimento dei linfonodi della regione interessata Esteso coinvolgimento dei linfonodi della regione interessata Coinvolgimento dei linfonodi distali Nessuna metastasi distale presente Presenza di metastasi distali

I Tumori

Processo di autotrapianto spontaneo delle cellule neoplastiche I Tumori Metastasi Processo di autotrapianto spontaneo delle cellule neoplastiche

I Tumori Metastasi La formazione di metastasi è un processo molto frequente in pazienti affetti da neoplasie maligne. La capacità metastatizzante interviene solo in poche cellule del carcinoma primitivo.

I Tumori Ciascun tipo di cancro ha la tendenza a metastatizzare organi specifici: Carcinoma della prostata  osso Piccole cellule di cancro polmonare  Cervello Neuroblastoma  fegato Mammella  osso, fegato Cellule chiare di carcinoma renale  tiroide Melanoma oculare  fegato.

Due ipotesi per spiegare le tendenze osservate: I Tumori Due ipotesi per spiegare le tendenze osservate: Ipotesi seme-terra: le cellule cancerose, hanno analogie con i semi che crescono meglio su suoli ospitali. Assumendo che le cellule cancerose abbiano uguale accesso a tutti i tessuti dell’organismo, essi potrebbero fermarsi e proliferare ovunque. 2. Pattern circolatorio (sangue, linfa) determina la localizzazione delle masse secondarie. L’accesso meccanico del processo invasivo appare determinante.

I Tumori Basi molecolari per spiegare il fenomeno “terra-seme” Il microambiente dell’organo target può influenzare drammaticamente la sopravvivenza di cellule cancerose metastatizzanti. Fattori di crescita rilasciati dagli organi secondari possono sia stimolare che inibire molti aspetti funzionali cellulari quali la sopravvivenza e la proliferazione e quindi la tumorogenesi.

I Tumori · Alcune celleule di cancro mammario esprimono recettori chemiochinici quali CXCR4 e CCR7 · I ligandi per questi recettori, CXCL12 e CCL21, sono espressi con livelli significativi nei polmoni e nel fegato, ma non in altri tessuti. · Cellule di carcinoma mammario trasportate ai polmoni potrebbero, quindi, trovare un ambiente (terra) altamente ospitale.

Metastasi via sistema venoso (sangue) I Tumori Metastasi via sistema venoso (sangue) Cellule cancerose circolanti si fermano preferenzialmente nei primi letti capillari che incontrano; molto spesso a livello polmonare

Metastasi via infonodi I Tumori Metastasi via infonodi

Siti linfonodali maggiori I Tumori Siti linfonodali maggiori Tracheobronchiali Mammari Iliaci ed ipogastrici Inguinali

I Tumori La presenza di cellule cancerose disseminate nei linfonodi può essere considerata metastasi? Si. Anche se, la successiva disseminazione del cancro in altri tessuti non avviene necassariamente attraverso il sistema linfatico (per diffondersi dalla linfa all’osso, le cellule cancerose dovrebbero entrare nel sistema venoso ed essere trasportate attraverso il flusso circolatorio). Nel carcinoma mammario, mentre la presenza di cellule nei linfonodi è un indicatore prognostico sfavorevole, non è nota la sequenza di eventi che disperdono le cellule cancerose dal sito primario verso gli organi distanti.

Metastasi attraverso l’invasione diretta di tessuti adiacenti I Tumori Metastasi attraverso l’invasione diretta di tessuti adiacenti

I Tumori Metastasi è un processo inefficiente In modelli sperimentali, l’inezione di milioni di cellule cancerose provoca un numero irrisorio di nuovi tumori Quali sono le tappe di questo processo? Quali le tappe efficaci ed inefficaci? Come possono alcuni di queste tappe, particolarmente le inefficaci, essere bloccate terapeuticamente?

I Tumori Tappe della cascata metastatica: 2. Distacco cellulare 1. Distruzione della membrana basale/ECM 2. Distacco cellulare 3. motilità cellulare 4. Invasione del tessuto connettivo 5. Penetrazxione del sistema vascolare 6. Cellule cancerose circolanti 7. Arresto (nei vasi) 8. Attraversamento dei vasi e proliferazione

I Tumori Distruzione della membrana basale e della matrice extra cellulare (ECM) Gli epiteli cellulari sono rivestiti da membrana basale e da ECM La membrana basale separa le cellule epiteliali dai tessuti vascolari Capillari, vasi linfatici non si trovano tra gli strati di cellule epiteliali; il sostentamento è garantito dai tessuti circostanti. componenti principali della membrana basale; Collagene di tipo IV, Laminina, fibronectina, eparan solfato proteoglicani