TERAMO, 11 OTTOBRE 2013 Domus del chirurgo (Epoca Rimini Imperale) Leonardo Cagnoli Rimini AGGIORNAMENTI IN NEFROLOGIA CLINICA XIII INCONTRO LA NEFROPATIA A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA LA TERAPIA TRADIZIONALE

IgA-N RAPPRESENTA IL 30-40% DELLE GN PRIMITIVE IN EUROPA INCIDENZA:ADULTI 8-25 nuovi casi/anno/10 6 pop. età correlata BAMBINI 3-5 nuovi casi/anno/10 6 pop. età correlata REMISSIONI STABILI: FINO AL 20% DEI CASI LIEVI IN EUROPA SOPRAVVIVENZA RENALE : 77-95% A 10 ANNI, 60-70% A 20 ANNI. DIFFICILE PREVEDERE L’OUTCOME FINALE DEI SINGOLI PAZIENTI NECESSITA’ DI INDIVIDUARE FATTORI DI RISCHIO DI PROGRESSIONE EVITARE UNDERTREATMENT ED OVERTREATMENT

FATTORI DI RISCHIO DI PROGRESSIONE RIDOTTA FUNZIONE RENALE (Lv J Nephrology, 2008; Alamartine E, CJASN 2011) IPERTENSIONE ARTERIOSA (Lv J Nephrology, 2008) PROTEINURIA > 1 g/die alla presentazione (Coppo R, JN 2005) PROTEINURIA PERSISTENTE > 0,5 g/die (Coppo R, JN 2005) IPERCELLULARITA’ MESANGIALE (score) GLOMERULOSCLEROSI SEGMENTARIA IPERCELLULARITA’ ENDOCAPILLARE ATROFIA TUBULARE/FIBROSI INTERSTIZIALE PROLIFERAZIONE EXTRACAPILLARE ? ( Katafuchi R, CJASN 2011) The Oxford classification of IgA nephropathy (Kidney Int 2009) Scopi: Individuare pazienti a rischio di progressione Guidare le scelte terapeutiche

Prognostic indices and therapy in IgA nephropathy: Toward a solution Ballardie FW and Cowley RD. Kidney Int; 2008;73:

APPROCCI TERAPEUTICI ACE-INIBITORI/SARTANI CORTICOSTEROIDI BUDESONIDE AZATIOPRINA CICLOFOSFAMIDE MICOFENOLATO MOFETILE INIBITORI DELLA CALCINEURINA STEROIDI + IMMUNOSOPPRESSORI + WARFARIN + ANTIAGGREGANTI FISH OIL MIZORIBINA FENTOINA TONSILLECTOMIA DIETA

ACE-I Treatment of IgAN: RCT 44 Pazienti con IgAN Proteinuria > g/die Cr< 1.5 mg/dl. Enalapril 5 mg- 40 mg Titolata sulla PA End-point 50% aumento della Crs a 4 anni: p<0.05 Praga M, et al JASN 2003

Coppo R et al JASN 2007; 18: bambini ed adulti < 35 anni proteinuria >1 e < 3.5 g/1.73 m2/die (stabile in 3 mesi di run-in phase), CrCl >50 ml/min/1.73m2 ACE-I (Benazepril 0.2 mg/Kg/die): 32 pz PLACEBO: 34 pz Effetto sul rischio di progressione del danno renale perdita del 30% di CrCl e/o peggioramento di proteinuria a range nefrosico Effetto sulla induzione di remissione della proteinuria remissione parziale : < 0.5 g/1.73m2/die remissione completa : <0.16 g/1.73m2/die

Placebo ACE-I months Placebo ACE-I months Placebo ACE-I P= P= Remissione parziale della proteinuria (Pu < 0.50 g/die/1.73m2) Remissione totale della proteinuria (Pu< 0.16 g/die/1.73m2) ACE-I Endpoints: 13 inACE-i e 3 in PL Endpoints: 4 inACE-i e 0 in PL

Placebo ACE-I months of follow-up P=0.180 End-point 30% riduzione di CrCL Placebo ACE-I months of follow-up P= Outcome: progressione del danno renale End-point 30% riduzione di CrCl e/o peggioramento di proteinuria al range nefrotico (>3.5 g/1.73m2/die) End points: 1 in ACE-i e 5 in PL End points: 1 in ACE-i e 9 in PL

CONCLUSIONI DIVERSI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE INIBITORI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA POSSONO RIDURRE LA PROTEINURIA E RALLENTARE LA PROGRESSSIONE DELLA MALATTIA ALMENO IN PAZIENTI CON MALATTIA NON AVANZATA I DATI NON SONO ANCORA CONCLUSIVI (CASISTICHE PICCOLE, DURATA DEI FOLLOW-UP BREVI, ecc) SONO NECESSARI ULTERIORI STUDI PER COMPARARE L’EFFICACIA DI UNA TERAPIA COMBINATA (ACE-I + SARTANI) vs MONOTERAPIE (ACE-I o SARTANI DA SOLI)

KDIGO, Kidney Int 2012

END STAGE RENAL DISEASE DOPO 5-10 ANNI TERAPIA CON STEROIDI (RCT)

7 studi 386 pazienti Am J Nephrol 2009;30:

CONCLUSIONI GLI STEROIDI, NEI PAZIENTI CON IgAN CON LESIONI ISTOLOGICHE LIEVI-MODERATE, SEMBRANO ESSERE EFFICACI NEL PROTEGGERE LA FUNZIONE RENALE E NEL RIDURRE LA PROTEINURIA ESSI SONO GENERALMENTE BEN TOLLERATI ANCHE SE AUMENTANO IL RISCHIO DI SANGUINAMENTO GASTROINTESTINALE LIMITI DELLA META-ANALISI QUALITA’ DEI SINGOLI TRIALS NON ELEVATA TIPI E DOSAGGI DI FARMACI UTILIZZATI DIFFERENTI END POINT PRIMARI DIFFERENTI ALCUNI STUDI HANNO FOLLOW-UP TROPPO BREVE PER RILEVARE L’END POINT PIU’ FORTE (ESRD) USO CONCOMITANTE DI ALTRI FARMACI (es ACE-I)

NDT 2009;24: Ramipril Predn +Ramipril DOUBLING S-CREAT + ESKDESKD ALONE

AJKD 2009;53:26-32

LIMITI DEGLI STUDI ACE-I e SARTANI SOSPESI 1 MESE PRIMA dell’INIZIO DEGLI STUDI (Manno C et al 2009, Lv J 2009) ACE-I SOMMINISTRATI INSIEME agli STEROIDI nel GRUPPO DI TERAPIA COMBINATA (Manno C et al 2009, Lv J 2009) LA POSOLOGIA MEDIA dell’ACE-I ERA PARI a 6.5 mg/die nello STUDIO DI MANNO (2009) IN ENTRAMBI I GRUPPI INCLUSI Pz con PREGRESSA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (Manno C et al 2009, Lv J 2009)

JASN 2012; 23:

CORTICOSTEROID THERAPY IN IgA NEPHROPATHY Lv J et al. JASN 2012; 23: N° STUDIPz, N° SN 134 Prot g/die 6435 Prot. < 1 g/die 267 PCreat < 1.5 mg/dl 5356 QUALITA’ DEI TRIAL SUBOTTIMALE N° Pz/TRIAL BASSO (19-97) IN APERTO 89% ANALISI INTENTION-TO-TREAT 5/9

JASN 2012; 23:

Lv J et al. JASN 2012; 23:

CONCLUSIONI SEMBRA EMERGERE L’UTILITA’ DEGLI STEROIDI DATI PER CIRCA 6 MESI E L’IMPORTANZA DELLE DOSI L’EFFETTO DEGLI STEROIDI SULLA PROTEZIONE RENALE SEMBRA ESSERE INDIPENDENTE DAL CONCOMITANTE USO DI ACE-INIBITORI L’EFFETTO DEGLI STEROIDI SULLA PROTEINURIA E’ BUONO DAGLI STUDI SONO ESCLUSI PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE PIU’ COMPROMESSA DATA LA QUALITA’ DEGLI STUDI E’ COMUNQUE NECESSARIO UN TRIAL CLINICO BEN CONDOTTO CHE INCLUDA UN MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI STUDI IN CORSO: –STOP-IgAN (Supportive versus Immunosuppressive therapy of progressive IgA Nephropathy) –TESTING (Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global study)

KDIGO, Kidney Int 2012