Massimo Morosetti UOC Nefrologia e Dialisi DEA Ospedale GB Grassi Roma Il trattamento dei disturbi del metabolismo minerale nella IRC La vitamina D. Massimo Morosetti UOC Nefrologia e Dialisi DEA Ospedale GB Grassi Roma Scuola di Specializzazione Nefrologia

Un evento cruciale nello sviluppo dell’IPTS è il deficit precoce di vitamina D attiva In uno studio clinico condotto su 1.814 pazienti affetti da CKD di vario grado, è stato osservato che la riduzione dei livelli di 1,25-(OH)2D3 (calcitriolo) inizia a manifestarsi a eGFR superiori a quelli normalmente attesi, ovvero in uno stadio precoce delle malattia renale cronica prima che vengano osservati livelli di PTH significativamente elevati. Levin A, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007; 71: 31-8. Studio clinico su 1.814 pazienti affetti da malattia renale cronica di vario grado. Levin A, et al. Kidney Int 2007; 71: 31-8.

Meccanismo di progressione dell’IPTS Diversi autori hanno documentato l’espressione ridotta dei VDR nelle ghiandole paratiroidee umane iperplastiche. Meccanismo di progressione dell’IPTS Nell’uremia, inizialmente, le ghiandole paratiroidee rispondono alla domanda funzionale aumentando la sintesi e la secrezione del PTH. Una stimolazione costante della ghiandola comporta un aumento del numero delle cellule paratiroidee. L’iperplasia si manifesta prima di tutto come un aumento delle cellule secretorie all’interno della ghiandola, seguita da iperplasia diffusa, nella quale si ha un aumento generale del numero totale delle cellule. Studi clinici condotti su animali hanno dimostrato che, nell’uremia, l’iperplasia diffusa della ghiandola paratiroidea è accompagnata da un calo dei recettori del calcio e dell’espressione dei VDR. Negli stadi successivi, le ghiandole paratiroidee diventano grossolanamente ingrossate e manifestano iperplasia nodulare, che si associa a un aumento della proliferazione cellulare e a un calo dei recettori del calcio e dell’espressione dei VDR.   Rodriguez M, et al. The calcium-sensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol 2005 Feb; 288 (2): F253-64. IPTS: iperparatiroidismo secondario; VDR: recettore della vitamina D; CaR = recettori del calcio. Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288 (2): F253-64.

Correlazione tra FGF-23 e Vitamin D In pazienti con malattia renale cronica (CKD), i livelli circolanti dell’FGF-23 aumentano progressivamente per compensare la ritenzione persistente del fosfato, ma ciò porta ad una riduzione della produzione renale di 1,25 diidrossivitamina D ed a ipersecrezione dell’ormone paratiroideo. Inoltre, l’FGF-23 è associato a disfunzione vascolare, aterosclerosi e ipertrofia ventricolare sinistra2. Correlazione tra FGF-23 e CKD: conclusioni Vervloet MG, Larsson T. Fibroblast growth factor-23 and klotho in chronic kidney disease. Kidney International Supplements 2011; 1: 130-5. Russo D, Battaglia Y. Clinical significance of FGF-23 in Patients with CKD. Int J Nephrol 2011; 364890. Stevens KK, et al. Fibroblast growth factor 23 predicts left ventricular mass and induces cell adhesion molecule formation. Int J Nephrol 2011; 297070. CKD (Chronic Kidney Disease): malattia renale cronica; IPTS: iperparatiroidismo secondario; 1,25 diidrossivitamina D3: vitamina D attiva; LVH: ipertrofia ventricolare sinistra. Vervloet MG, Larsson T. Kidney International Supplements 2011; 1: 130-5. Russo D, Battaglia Y. Int J Nephrol 2011; 364890. Stevens KK, et al. Int J Nephrol 2011; 297070.

VDR VDR: definizione Brancaccio D, et al. Vitamin D receptor activator selectivity in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Drugs 2007; 67 (14): 1981-98. Dusso AS, et al. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289: F8-F28. doi:10.1152/ajprenal.00336.2004

I VDR sono ubiquitari nel nostro organismo Andress DL. Vitamin D in chronic kidney disease: a systemic role for selective vitamin D receptor activation. Kidney Int 2006; 69: 33-43. VDR: recettore della vitamina D. Andress DL. Kidney Int 2006; 69: 33-43.

Effetti classici dei VDRA Gli effetti classici dei VDRA coinvolgono la regolazione della funzione paratiroidea e l’omeostasi di Ca e P. Effetti classici dei VDRA I cosiddetti effetti “classici” dei VDRA coinvolgono principalmente la regolazione della funzione paratiroidea e l’omeostasi di calcio e fosforo. La vitamina D viene idrossilata a livello epatico a 25(OH)D3, la quale viene a sua volta trasformata, a livello renale a 1,25-(OH)2D3 (calcitriolo: vitamina D attiva). La 1,25-(OH) 2D3 stimola l’assorbimento intestinale di calcio e fosforo e induce la maturazione degli osteoclasti che a loro volta stimolano il rilascio di calcio dalle ossa. Andress DL. Non classical aspects of differential Vitamin D receptor activation implications for survival in patients with chronic kidney disease. Drugs 2007; 67 (14): 1999-2012. VDRA: attivatore o agonista del recettore della vitamina D; Ca: calcio; P: fosforo; PTH (ParaThyroid Hormone): ormone paratiroideo. Andress DL. Drugs 2007; 67 (14): 1999-2012.

Effetti della ridotta attivazione dei VDR La riduzione dell’attivazione dei VDR è associata a deleteri effetti sui vari sistemi che possono portare ad un aumento della mortalità. Effetti della ridotta attivazione dei VDR Bover J, Cozzolino M. Mineral and bone disorders in chronic kidney disease and end-stage renal disease patients: new insights into vitamin D receptor activation. Kidney International Supplements 2011; 1: 122-9. VDR: recettore della vitamina D; RAS: sistema renina-angiotensina; IPTS: iperparatiroidismo secondario; CV: cardiovascolare. Bover J, Cozzolino M. Kidney International Supplements 2011; 1: 122-9

Paracalcitolo: efficace riduzione dei livelli di iPTH vs placebo Studio multicentrico, in doppio cieco, a dosi scalari, randomizzato placebo-controllato su 78 pazienti dializzati con iPTH >400 pg/ml, livelli sierici di Ca normalizzati (fra 8,0 mg/dl e 10 mg/dl) e prodotto Ca x P <75. Dei 40 pazienti del gruppo trattato con paracalcitolo IV, 27 (68%) hanno avuto una riduzione dei livelli sierici di iPTH >30% per 4 settimane consecutive vs 3 pazienti (8%) del gruppo placebo (p <0,001). I livelli sierici medi di Ca non hanno avuto incrementi significativi rispetto al basale nel gruppo placebo (9,06 ± 0,1 mg/dl vs 9,02 ± 0,15 mg/dl), mentre in quello trattato con paracalcitolo si è verificato un lieve, seppur statisticamente significativo, incremento (9,24 ± 0,12 mg/dl vs 9,56 ± 0,15 mg/dl) (p <0,002). I livelli sierici medi di P non hanno avuto incrementi significativi rispetto al basale in entrambi i gruppi di trattamento (6,00 ± 0,26 mg/dl vs 5,48 ± 0,27 mg/dl gruppo placebo; 5,86 ± 0,24 mg/dl vs 6,35 ± 0,32 mg/dl gruppo paracalcitolo); p = non significativo. Martin KJ, et al. 19-Nor-1-a-25-Dihyroxyvitamin D2 (Paracalcitol) Safely and Effectively Reduces the Levels of Intact Parathyroid Hormone in Patients on Hemodialysis. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1427-32. Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1427-32.

Paracalcitolo migliora la sopravvivenza somministrato a qualsiasi dosaggio Lo studio ha confermato che la somministrazione di una qualsiasi dose di paracalcitolo è associata ad un miglioramento della sopravvivenza in pazienti sottoposti a emodialisi di mantenimento.   Kalantar-Zadeh K, et al. Survival Predictability of Time-varying Indicators of Bone Disease in Maintenance Hemodialysis Patients. Kidney Int 2006; 70: 771-80. Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int 2006; 70: 771-80. 10

Il Paracalcitolo in conservativa

Caratteristiche dello studio VITAL Studio multicentrico e multinazionale (60 centri in tutto il mondo) Randomizzato Doppio cieco Placebo controllato Un totale di 281 pazienti coinvolti, suddivisi in 3 gruppi: 93 pz - placebo 93 pz - 1 mcg di paracalcitolo per os 95 pz – 2 mcg di paracalcitolo per os

Change in urinary albumin-to-creatinine ratio from baseline to the last measurement during treatment

VITAL RESULTS: FILTRATO GLOMERULARE p<0·001 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks The eGFR also demonstrated a reduction by week 4 in the 2 μg paricalcitol group, which remained stable throughout the treatment period (-3 to- 5 ml/min/1·73m2, p<0·001 by repeated measures vs. placebo, Figure 2C) eGFR had reduced substantially by week 4 in the 2 μg paricalcitol group (p=0.0548 vs placebo), and remained stable throughout the treatment phase; p=0.001 vs placebo; ). Presentation Title Date Company Confidential © 2010 Abbott 14 14 De Zeeuw et al. Lancet. 2010; 376: 1543-1551. 14

VITAL RESULTS: PRESSIONE ARTERIOSA early reduction in systolic blood pressure in the same group showed a pattern of fluctuations across the remaining study visits (-3 to -9 mm Hg, p=0·033 by repeated measures vs. placebo, Figure 2D). After controlling for the treatment effect on systolic blood pressure, a regression analysis on log-transformed UACR demonstrated that 84% of the total treatment effect by 2 ug group is direct (p=0.064), and the indirect effect through systolic blood pressure change accounted for only 16% and was not statistically significant. All of the above effects returned toward baseline at study visits conducted 30 and 60 days after withdrawal of study drug. The change from the last-on-treatment UACR to 60 days post rose by 34% and by 13% for the paricalcitol 1 μg and 2 μg, respectively versus -7% decrease in the placebo group (p=0·001 for1 μg vs. placebo; [95% CI: 13 to 82%] and p=0·076 for 2 μg vs. placebo; [95% CI: -5 to 55%]). p=0·033 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks Early reduction in systolic blood pressure was followed by a pattern of fluctuations across the treatment phase (range –3 to –9 mm Hg;) p=0.033 vs placebo; Presentation Title Date Company Confidential © 2010 Abbott 15 15 15

VITAL Riduzione del GFR e della PA Da sottolineare che l’effetto sull’abbassamento della pressione arteriosa e sul lieve decremento del filtrato glomerulare, si è rivelato reversibile alla sospensione del farmaco. Tale effetto, peraltro sovrapponibile all’effetto dei sartani e degli ACE- inibitori, sarebbe ascrivibile ad un meccanismo emodinamico dovuto ad una inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone Accanto a questo meccanismo nefroprotettivo per effetto squisitamente emodinamico, fondamentale nella nefropatia diabetica dove si verifica una condizione di iperfiltrazione a livello glomerulare, si ipotizza inoltre anche un effetto diretto del paracalcitolo sul metabolismo della creatinina, come era precedentemente emerso anche da alcuni studi sul calcitriolo.

VITAL Variazione del iPTH Placebo group iPTH increased from 106.2 ng/L at baseline to 124.5 ng/L at last measurement during treatment Paricalcitol 1 μg group iPTH decreased from 97.5 ng/L to 70.8 ng/L (p<0.0001 vs placebo), Paricalcitol 2 μg group iPTH decreased from 90.7 ng/L to 40.0 ng/L (p<0.0001 vs placebo).

post hoc analisi dello studio VITAL relativamente alla mineral bone disease

Risultati Nessun paziente nel braccio placebo ha richiesto una riduzione di dose da 1 volta al giorno a 1 volta a giorni alterni durante il trattamento. 13 pazienti (pari al 14%) nel braccio con 1 µg di paracalcitolo e 40 pazienti (pari al 42%) nel braccio con 2 µg di paracalcitolo hanno richiesto la riduzione della dose. La maggior parte delle riduzioni (85%) sono state dovute al PTH sceso ad un valore < ai 15 pg/mL

Conclusioni Questa analisi dello studio VITAL mostra che la terapia con paracalcitolo, anche con la dose di 2 µg per 6 mesi ha effetti minimi sui livelli di Ca e P in pazienti con diverso grado di insufficienza renale e diversi valori di PTH e perciò una terapia a lungo tempo con paracalcitolo non aumenta la mortalità attraverso meccanismi legati alla ipercalcemia e alla iperfosfatemia. Il paracalcitolo diminuisce la fosfatasi alcalina osseo specifica che è un marker surrogato di turnover osseo. La riduzione del turnover osseo può avere implicazioni positive riguardo alle calcificazioni vascolari.

Il Paracalcitolo in dialisi

Studio IMPACT Valutare il trattamento con paracalcitolo (+ eventuale supplemento di cinacalcet in caso d’insorgenza di ipercalcemia) vs il trattamento cinacalcet + basse dosi di vitamina D nel controllo del PTH in pazienti con SHPT in HD 22

Questo studio internazionale multicentrico è stato condotto in 89 centri su un totale di 12 paesi.  Il protocollo è stato approvato da un comitato istituzionale di revisione o da un comitato etico indipendente in ogni centro coinvolto. Tutti i partecipanti hanno sottoscritto un consenso informato scritto prima dell'inizio delle procedure di studio. 23

Endpoint primario Percentuale di soggetti che ha raggiunto i livelli target di iPTH compresi tra 150 e 300 pg/ml raccomandati dalle linee guida K/DOQI durante le settimane 21-28 di trattamento (periodo di valutazione) in ciascun gruppo (IV e orale). Studio IMPACT SHPT: endpoint primario L’endpoint primario ha dimostrato che nel gruppo IV, la percentuale di soggetti che aveva raggiunto i livelli target di iPTH compresi tra 150 e 300 pg/ml stabiliti dalle linee guida K/DOQI durante le settimane 21-28 (periodo di valutazione) era significativamente maggiore nel braccio trattato con paracalcitolo (57,7%) rispetto a quello trattato con cinacalcet (32,7%, p = 0,016). Nel gruppo orale, la percentuale di soggetti che ha raggiunto l’endpoint primario è stata superiore nel braccio paracalcitolo (54,4%) rispetto al braccio cinacalcet (43,4%), ma la differenza tra i due bracci non era statisticamente significativa (p = 0,260).   Ketteler M, et al. Paricalcitol versus cinacalcet plus low-dose vitamin D therapy for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients receiving haemodialysis: results of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8. Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8. 24

Analisi secondaria dell’endpoint primario Percentuale complessiva di soggetti che ha raggiunto i livelli target di iPTH compresi tra 150 e 300 pg/ml raccomandati dalle linee guida K/DOQI durante le settimane 21-28 di trattamento (periodo di valutazione), calcolata usando il test CMH. Studio IMPACT SHPT: analisi secondaria dell’endpoint primario Controllata per gruppi, l’analisi Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) dell’endpoint primario ha mostrato che la percentuale di soggetti trattati che ha raggiunto i livelli target di iPTH 150-300 pg/ml stabiliti dalle linee guida K/DOQI durante le settimane 21-28 (periodo di valutazione) è stata significativamente maggiore (56,0%) nei pazienti trattati con paracalcitolo rispetto a quelli trattati con cinacalcet (38,2%; p = 0,010).   Ketteler M, et al. Paricalcitol versus cinacalcet plus low-dose vitamin D therapy for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients receiving haemodialysis: results of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8. CMH: Cochran-Mantel-Haenszel. Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8. 25

Endpoint secondario dello studio [2] Percentuale di soggetti con ipocalcemia [livelli medi di calcio <8,4 mg/dl (2,09 mmol/l)] e ipercalcemia [livelli medi di calcio >10,5 mg/dl (2,63 mmol/l)] riscontrate durante le settimane 21-28 di trattamento (periodo di valutazione). Studio IMPACT SHPT: endpoint secondario dello studio [2] Durante il periodo di valutazione, il 46,9% dei pazienti trattati con cinacalcet nel gruppo IV e il 54,7% nel gruppo orale hanno sviluppato ipocalcemia (p <0,001). Solo il 7,7% di pazienti trattati con paracalcitolo nel gruppo IV e nessun paziente nel gruppo orale hanno sviluppato ipercalcemia durante il periodo di valutazione (p = 0,118).   Ketteler M, et al. Paricalcitol versus cinacalcet plus low-dose vitamin D therapy for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients receiving haemodialysis: results of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8. Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8. 26

Il Paracalcitolo nel post-trapianto

Effects of Oral Paricalcitol on Secondary Hyperparathyroidism and Proteinuria of Kidney Transplant Patients. Gonzalez, Esther; Rojas-Rivera, Jorge; Polanco, Natalia; Morales, Enrique; Morales, Jose; Egido, Jesus; Amado, Andres; Praga, Manuel Transplantation. 95(7):e49-e52, April 15, 2013. DOI: 10.1097/TP.0b013e3182855565

Background L’iperparatiroidismo secondario persiste entro il primo anno dal trapianto in una percentuale di pazienti che oscilla dal 15 al 50%. La proteinuria rappresenta un fattore prognostico in molte malattie renali e anche nel paziente trapiantato. Il paracalcitolo ha mostrato un miglioramento dell’iperparatiroidismo nei pazienti con CKD e ha mostrato possedere anche un’azione anti-proteinurica. I pazienti venivano trattati con paracalcitolo os 1 microgrammo a giorni alterni; se il Ca aumentava tra 10,5 e 10,9 mg/mL e il P aumentava più di 5 mg/dL si poteva ridurre la dose a due terzi; se il Ca superava il valore di 11 mg/dL il trattamento veniva interrotto. Nessun paziente riceveva supplementazione con vitamina D.

Caratteristiche al basale L’età media e’ stata di 55,7 ± 12,7 anni Il tempo medio dal trapianto stato di 74,2 ± 45,4 mesi Le più frequentemente utilizzate terapie con immunosoppressori comprendevano: corticosteroidi, tacrolimus e micofenolato.

Risultati: iPTH

Risultati: proteinuria

Risultati: Ca e P

Risultati: funzionalità renale -2,51ml/min/1,73m2 ogni anno -1,21ml/min/1,73m2 ogni anno

Risultati: PCR

Safety Non sono stati osservati effetti collaterali dovuti al paracalcitolo. Un lieve incremento del Ca (10-10,5 mg/dL) è stato visto in 4 pazienti (6,9%). Un lieve incremento del P (4-4,5 mg/dL) è stato visto in 4 pazienti (12,1). Tutti i pazienti con questi lievi incrementi di Ca e P hanno risposto positivamente alla riduzione di dose del paracalcitolo. Non ci sono stati episodi di grave ipercalcemia (Ca>10,5) o iperfosforemia (P>5). Non ci sono stati episodi di rigetto acuto o di un peggioramento clinico significativo durante la terapia con paracalcitolo. Nessun paziente ha dovuto sospendere (neppure temporaneamente) il paracalcitolo.

Conclusioni Il paracalcitolo orale a dosaggi relativamente bassi (1 microgrammo 3-4 volte a settimana) è ben tollerato ed efficace nel trattamento dell’iperparatiroidismo nei pazienti trapiantati. Il paracalcitolo ha portato ad una significativa riduzione della proteinuria, al mantenimento della funzionalità renale e ad una riduzione della PCR. Questi effetti del paracalcitolo nei pazienti post trapianto dovrebbero essere confermati da trials clinici controllati randomizzati.

Conclusioni L’attivazione dei VDR provoca in tutte le fasi della CKD Riduzione dei livelli di PTH e prevenzione dell’sHPTH Riduzione dei livelli di proteinuria “on top” sul’azione del blocco dl SRAA Riduzione della mortalità Con incidenza di episodi di ipercalcemia trascurabile alle dosi abituali

Grazie per l’attenzione !