SESSIONE DISTRETTUALE TERAPIA: IL GLOSSARIO “LA TERAPIA DEL DOLORE E LE CURE PALLIATIVE NELLA PRATICA QUOTIDIANADEL MEDICO DI ASSISTENZA PRIMARIA” SESSIONE DISTRETTUALE

I farmaci antinfiammatori (FANS) agiscono a livello di: Del recettore tissutale delle vie nocicettive Della fibra sensitiva Delle sinapsi spinali Sui neuroni corticali

I farmaci antinfiammatori (FANS) agiscono a livello di: Del recettore tissutale delle vie nocicettive Della fibra sensitiva Delle sinapsi spinali Sui neuroni corticali

FANS I FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) sono un gruppo eterogeneo di composti con attività: Antinfiammatoria Antipiretica Analgesica Antiaggregante piastrinica

FANS Meccanismo di azione Inibizione dell’attività delle Ciclossigenasi (COX), enzimi deputati alla sintesi di prostaglandine, prostacicline e trombossani.

La causa degli effetti collaterali dei FANS è : La forma della molecola L’azione sui recettori del dolore Il ruolo fisiologico delle prostaglandine L’azione antalgica

La causa degli effetti collaterali dei FANS è : La forma della molecola L’azione sui recettori del dolore Il ruolo fisiologico delle prostaglandine L’azione antalgica

FUNZIONI FISIOLOGICHE DELLE PROSTAGLANDINE Apparato gastrointestinale: le prostaglandine contribuiscono alla citoprotezione della mucosa gastrica (inibiscono la secrezione acida e stimolano la secrezione di muco nello stomaco e nell’intestino tenue) Apparato renale: le prostaglandine influenzano la funzionalità renale modificando il flusso ematico renale e la funzione glomerulare e tubulare Piastrine: le prostaglandine inibiscono l’aggregazione piastrinica (i trombossani invece favoriscono l’aggregazione piastrinica). Apparato respiratorio: la PGE2 rilassa la muscolatura bronchiale e tracheale.

I FANS INTERAGISCONO Solo con i diuretici e farmaci antipertensivi Solo con i corticosteroidi Solo con gli anticoagulanti Con tutti i precedenti

I FANS INTERAGISCONO Solo con i diuretici e farmaci antipertensivi Solo con i corticosteroidi Solo con gli anticoagulanti Con tutti i precedenti

I PAZIENTI SONO TUTTI SENSIBILI NELLA STESSA MISURA A QUALSIASI FANS ASSUNTO? Si, tutti Solo il 60% dei pazienti Solo il 10% dei casi

I PAZIENTI SONO TUTTI SENSIBILI NELLA STESSA MISURA A QUALSIASI FANS ASSUNTO? Si, tutti Solo il 60% dei pazienti Solo il 10% dei casi

FANS Ci sono differenze nell’efficacia antidolorifica tra i vari FANS? “Le differenze nell’attività dei vari FANS sono modeste, ma vi sono considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo di FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare giovamento con un altro” Guida all’uso dei farmaci 4, 2007

Riduzione della soglia per sensibilizzazione del recettore DOLORE INFIAMMATORIO NOCICETTIVO CON PAIN GENERATOR RECETTORE EFFETTO ANTI-ALLODINICO DEI FANS Intensità del dolore FANS Soglia di base Stimolo Riduzione della soglia per sensibilizzazione del recettore

IL PARACETAMOLO È SIMILE AI FANS Per l’azione antipiretica e analgesica Per la sede d’azione Per il meccanismo d’azione Per la tossicità

IL PARACETAMOLO È SIMILE AI FANS Per l’azione antipiretica e analgesica Per la sede d’azione Per il meccanismo d’azione Per la tossicità

IL PARACETAMOLO AGISCE A LIVELLO DI: Del recettore tissutale delle vie nocicettive Della fibra sensitiva Delle sinapsi spinali Sui neuroni corticali

IL PARACETAMOLO AGISCE A LIVELLO DI: Del recettore tissutale delle vie nocicettive Della fibra sensitiva Delle sinapsi spinali Sui neuroni corticali

Il profilo di tollerabilità e sicurezza del paracetamolo è Sovrapponibile a quello dei FANS Profilo diverso dai FANS ma ugualmente basso elevato

Il profilo di tollerabilità e sicurezza del paracetamolo è Sovrapponibile a quello dei FANS Profilo diverso dai FANS ma ugualmente basso elevato

PARACETAMOLO FANS O NON FANS? FANS: attività farmacologiche analgesica antinfiammatoria antipiretica antiaggregante

PARACETAMOLO NON È UN FANS Attività analgesica antipiretica

PARACETAMOLO E CICLOSSIGENASI Inibisce la sintesi di prostaglandine nel Sistema Nervoso Centrale Non inibisce la sintesi di prostaglandine nei tessuti periferici.

PARACETAMOLO E SNC, riassumendo… Inibizione della sintesi di prostaglandine nel SNC (soprattutto attività antipiretica) Interazione con il sistema serotoninergico Interazione con il sistema dei cannabinoidi Interazione con il sistema degli oppioidi

PARACETAMOLO Posologia Via orale: 60-80 mg/Kg/die da suddividere in 4-6 somministrazioni, cioè: 15 mg/kg ogni 6 ore 10 mg/kg ogni 4 ore Via rettale: 90 mg/kg/die, da suddividere in 4-6 somministrazioni giornaliere, L’intervallo tra due somministrazioni NON deve essere inferiore alle quattro ore. 1000 mg sono la dose analgesica ottimale nell’adulto.

Tollerabilità e sicurezza PARACETAMOLO Tollerabilità e sicurezza Apparato gastrointestinale: non gastrolesività può essere assunto dai pazienti a rischio di gastropatia Reni: dosi terapeutiche non sono nefrotossiche Apparato cardiovascolare: il paracetamolo può essere impiegato anche dai pazienti con patologie cardiovascolari e ipertensione (non ha interazioni con diuretici e altri farmaci antipertensivi)

Tollerabilità e sicurezza PARACETAMOLO Tollerabilità e sicurezza Fegato: a dosi terapeutiche non è epatotossico Aggregazione piastrinica: nessun effetto, sicuro nei pazienti con problemi di coagulazione o scoagulati Sistema respiratorio: dosi terapeutiche non hanno effetti sul sistema respiratorio; generalmente ben tollerate dagli asmatici

Gravidanza e allattamento PARACETAMOLO Gravidanza e allattamento supera la barriera placentare, ma a dosi terapeutiche, non ha effetti teratogeni. Analgesico di scelta per tutta la gestazione La quantità di paracetamolo escreta nel latte materno è <2% della dose ingerita impiego NON controindicato nell’allattamento.

PARACETAMOLO Intossicazione acuta Dosi tossiche (circa 10 grammi nell’adulto e 150 mg/Kg nel bambino), possono provocare epatotossicità a causa di un metabolita tossico che si accumula soltanto in caso di iperdosaggio acuto. L’intossicazione può comunque essere efficacemente trattata somministrando farmaci che rilasciano glutatione (N-acetilcisteina).

I farmaci oppioidi agiscono come analgesici a livello: Del recettore tissutale Della sinapsi spinale (pre e postsinapsi) Delle cellule corticali Delle vie nervose periferiche

I farmaci oppioidi agiscono come analgesici a livello: Del recettore tissutale Della sinapsi spinale (pre e postsinapsi) Delle cellule corticali Delle vie nervose periferiche

Solo la via transdermica Nel trattamento del dolore cronico si consiglia di utilizzare la via orale e la via transdermica Si entrambe Solo la via orale Solo la via transdermica

Solo la via transdermica Nel trattamento del dolore cronico si consiglia di utilizzare la via orale e la via transdermica Si entrambe Solo la via orale Solo la via transdermica

Caratteristiche ed esigenze del paziente Al fine del raggiungimento di un soddisfacente controllo del dolore e di una ridotta incidenza di effetti collaterali, la scelta del farmaco oppioide e della sua formulazione nel paziente con dolore cronico dovrebbe essere valutata in base a: Intensità del dolore Caratteristiche ed esigenze del paziente Dolore nocicettivo e neuropatico Costi dei farmaci

Caratteristiche ed esigenze del paziente Al fine del raggiungimento di un soddisfacente controllo del dolore e di una ridotta incidenza di effetti collaterali, la scelta del farmaco oppioide e della sua formulazione nel paziente con dolore cronico dovrebbe essere valutata in base a: Intensità del dolore Caratteristiche ed esigenze del paziente Dolore nocicettivo e neuropatico Costi dei farmaci

Farmaci che bloccano i canali del sodio Sul dolore che origina dai siti ectopici che si sviluppano sulla fibra lesionata, agiscono i… Farmaci oppioidi Farmaci che bloccano i canali del sodio Farmaci che bloccano i canali del calcio Farmaci ipnotici

Farmaci che bloccano i canali del sodio Sul dolore che origina dai siti ectopici che si sviluppano sulla fibra lesionata, agiscono i… Farmaci oppioidi Farmaci che bloccano i canali del sodio Farmaci che bloccano i canali del calcio Farmaci ipnotici

FARMACI ATTIVI SUI CANALI DEL SODIO Quando è presente un danno di fibra nei nervi periferici e si è attivato un sito ectopico Il sito ectopico è particolarmente sensibile agli stimoli meccanici e chimici Il sito ectopico può scaricare spontaneamente ma in genere invia impulsi quando è stimolato I farmaci che agiscono sui canali del sodio ne riducono l’eccitabilità

BLOCCO DEI CANALI DEL SODIO Ipersensibilità ectopica e lesione delle vie nervose Danni di mielina Danni di fibra o nervo

Dolore spontaneo ed evocato da stimoli meccanici, termici, chimici Pain generator = sito ectopico Meccanismo= sviluppo dei siti K+ Ca++ Fibre C Fibre A Fibre A Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Dolore spontaneo ed evocato da stimoli meccanici, termici, chimici

La letteratura ci indica per i farmaci più utilizzati nel dolore neuropatico periferico e centrale l’NNT e, dalle dimensioni dei vari cerchi ci da una idea di quante pubblicazioni siano uscite

Riducono la liberazione dei mediatori sinaptici I farmaci che agiscono sui canali del calcio hanno un ruolo terapeutico importante nella ipersensibilità dei neuroni centrali perchè: Riducono la liberazione dei mediatori sinaptici Riducono l’ipereccitabilità del neurone Bloccano il passaggio degli impulsi A livello presinaptico riducono la liberazione di mediatori e a livello postsinaptico riducono la sensibilizzazione del neurone spinale

Riducono la liberazione dei mediatori sinaptici I farmaci che agiscono sui canali del calcio hanno un ruolo terapeutico importante nella ipersensibilità dei neuroni centrali perchè: Riducono la liberazione dei mediatori sinaptici Riducono l’ipereccitabilità del neurone Bloccano il passaggio degli impulsi A livello presinaptico riducono la liberazione di mediatori e a livello postsinaptico riducono la sensibilizzazione del neurone spinale

Canali del Calcio voltaggio-dipendenti 2 1    La subunità 1 definisce il tipo di canale Gl Sp Ca++ Ca++ Input nocicettivo Fibre C I canali del Ca++ presinaptici (liberazione di neurotrasmettitori eccitatori) e postsinaptici (sensibilizzazione del neurone)

Antidepressivi Antiepilettici Corticosteroidi Neurolettici I farmaci adiuvanti che agiscono a livello delle sinapsi spinali appartengono a diverse categorie: Antidepressivi Antiepilettici Corticosteroidi Neurolettici

Antidepressivi Antiepilettici Corticosteroidi Neurolettici I farmaci adiuvanti che agiscono a livello delle sinapsi spinali sono sopratutto: Antidepressivi Antiepilettici Corticosteroidi Neurolettici

WDRN Elemento postsinaptico Elemento presinaptico Vie discendenti Abeta Interneurone inibitore WDRN Fibre C Elemento postsinaptico Elemento presinaptico ANTIDEPRESSIVO, BZD, BACLOFEN Recettori AMPA – NMDA - GABAA – GABAB – 5HT – a2 – m - glicina ------ Mediatori

Considerando il meccanismo d’azione, quale/i di queste associazioni sono corrette? Oppioide e FANS Oppioide e farmaco ad azione sui canali del sodio Oppioide e farmaco ad azione sui canali del calcio FANS e farmaco ad azione sui canali del calcio

Considerando il meccanismo d’azione, quale/i di queste associazioni sono corrette? Oppioide e FANS Oppioide e farmaco ad azione sui canali del sodio Oppioide e farmaco ad azione sui canali del calcio FANS e farmaco ad azione sui canali del calcio

WDRN Vie discendenti Abeta Interneurone inibitore Fibre C Elemento postsinaptico Elemento presinaptico Recettori AMPA – NMDA - GABAA – GABAB – 5HT – a2 – m - glicina ------ Mediatori

Riduzione della soglia per sensibilizzazione del recettore DOLORE INFIAMMATORIO NOCICETTIVO CON PAIN GENERATOR RECETTORE EFFETTO ANTI-ALLODINICO DEI FANS Intensità del dolore FANS Soglia di base Stimolo Riduzione della soglia per sensibilizzazione del recettore

Semisintetici antagonisti Oppiacei di sintesi Metadone Meperidina Destropropossifene Fentanyl Oppiacei naturali Morfina Codeina Tebaina Semisintetici agonisti Eroina (diacetilmorfina) Ossimorfone Levorfano Ossicodone Destromorfano Buprenorfina Idromorfone Semisintetici antagonisti Nalorfina Naloxone Naltrexone Levallorfano

DOLORE INFIAMMATORIO NOCICETTIVO CON PAIN GENERATOR RECETTORE Intensità del dolore Oppioidi FANS Soglia Stimolo Riduzione della soglia per sensibilizzazione del recettore