Principali farmaci anticoagulanti orali in uso Warfarin sodico (emivita 32-46 ore) Coumadin cpr 5 mg Acenocumarolo ( emivita 12 ore) Sintrom cpr 4mg e 1 mg Fenprocumone ( emivita 5,5 giorni)* Marcumar cpr * non disponibile in Italia

Warfarin e Acenocumarolo ( long-acting vs short acting) Non esiste una differenza clinicamente significativa nella gestione clinica della TAO con i due farmaci Barcellona; 1998 Thromb Haemost 80: 899-902

Anticoagulanti orali: caratteristiche farmacologiche Rapido assorbimento intestinale Elevata biodisponibilità Legame con l’albumina ( 97-99%) Metabolismo epatico (citocromo P450)

Anticoagulanti orali: relazione dose risposta Notevole variabilità della dose necessaria per ottenere lo stesso effetto fra individui diversi Variabilità della risposta nel tempo dello stesso individuo

Anticoagulanti orali: relazione dose-risposta Fattori genetici Mutazioni del gene codificante per il citocromo P450 CYP2C9, responsabile del metabolismo ossidativo del warfarin Mutazioni del gene codificante per l’enzima vitamina K epossido-reduttasi (VKORC19) FCSA e ACCP (8° Consensus Conference): sconsigliano l’uso di ricerche genetiche nei pazienti in previsione di trattamento con anticoagulanti orali

Anticoagulanti orali: relazione dose-risposta Fattori ambientali Scarsa compliance Interazioni farmacologiche Malattie intercorrenti Dieta

Monitoraggio di laboratorio della TAO: il tempo di protrombina ( PT) Il PT è il tempo di cogulazione sensibile alla carenza dei fattori II, VII e X, che dipendono per il completamento della loro sintesi dalla vitamina K. Il PT può essere espresso in secondi, come attività percentuale, preferibilmente come INR, sistema accettato dall’OMS nel 1983 per esprimere i risultati del PT nel controllo della TAO Il risultato espresso in INR supera il limite della variabilità tra i laboratori in relazione al reagente tromboplastinico utilizzato.

Indicazioni e PT-INR raccomandato per la TAO

Controindicazioni alla TAO e condizioni a rischio di complicanze Controindicazioni assolute - gravidanza - emorragia maggiore a rischio vitale Condizioni a rischio di complicanze - Mal.cardiovascolari - Mal.renali - Mal.neurologiche - Mal.gastrointesinali - Mal.epatiche - Mal.ematologiche - Paz. non collaborante - Alcolismo

Raccomandazioni per l’inizio della TAO Si raccomanda l’inizio della TAO con una dose compresa tra 5 mg e 10 mg per il primo o i primi due giorni per la maggior parte dei pazienti e il dosaggio successivo basato sul controllo del PT-INR ( Grado 1B). Senza l’evidenza da studi randomizzati, si sconsiglia l’iniziale dosaggio del warfarin basato su test di farmacogenetica per individualizzare la dose ( Grado 2C) ACCP 2008

Raccomandazioni per l’inizio della TAO Nei pazienti anziani o nei pazienti debilitati, malnutriti, con scompenso cardiaco, malattia epatica, recente chirurgia maggiore, assunzione di farmaci ( es.amiodarone), si raccomanda l’uso di una dose iniziale di ≤ 5 mg con successivo dosaggio basato sul controllo del PT-INR ( Grado 1C). ACCP 2008

Raccomandazioni per la frequenza del monitoraggio della TAO All’inizio della terapia si suggerisce che il monitoraggio dell’INR sia iniziato dopo le prime due o tre dosi di anticoagulante (Grado 2C). Per i pazienti che ricevono una dose stabile di anticoagulante orale, si suggerisce un monitoraggio dell’INR ad un intervallo non superiore alle 4 settimane (Grado 2C). ACCP 2008

Raccomandazioni per la gestione del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche INR al di sopra del range terapeutico, ma inferiore a 5, in assenza di sanguinamento maggiore: riduzione o sospensione della dose,monitoraggio piu’ frequente e ripresa della terapia ad una dose ridotta quando l’INR è a livello terapeutico (Grado 1C) INR al di sopra del range minimamente o in presenza di un fattore transitorio causale, può non essere richiesta la riduzione della dose (Grado 1C) ACCP 2008

Raccomandazioni per la gestione del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche INR ≥ a 5, ma < 9 in assenza di sanguinamento maggiore: sospendere una o due dosi,monitoraggio piu’ frequente e ripresa della terapia ad una dose ridotta quando l’INR è a livello terapeutico. In alternativa sospendere la TAO per un giorno, somministrare vitamina K(1-2,5 mg po),soprattutto in presenza di fattori di rischio emorragici (Grado 1C). ACCP 2008

Raccomandazioni per la gestione del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche INR > a 9, in assenza di sanguinamento maggiore: sospendere la TAO, somministrare dosi superiori di vitamina K (2,5-5mg po) con l’aspettativa di una riduzione sostanziale dell’INR in 24-48 ore (Grado 1B). Monitoraggio piu’ frequente, uso addizionale di vitamina K se necessario e ripresa della terapia ad una dose ridotta quando l’INR è a livello terapeutico. ACCP 2008

Emorragia maggiore e sovradosaggio: sospendere la TAO Raccomandazioni per la gestione del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche Emorragia maggiore e sovradosaggio: sospendere la TAO somministrare vitamina K ( 10mg infus.ev lenta) somministrare concentrati del complesso protrombinico (CCP) o plasma fresco congelato (PFC) o rVIIa, in rapporto all’urgenza della situazione la vitamina K può essere ripetuta dopo 12 ore (Grado 1C) ACCP 2008

somministrare vitamina K ( 10mg infus.ev lenta) Raccomandazioni per la gestione del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche Emorragia maggiore a rischio vitale (es.emorragia intracranica) e sovradosaggio: sospendere la TAO somministrare vitamina K ( 10mg infus.ev lenta) somministrare concentrati del complesso protrombinico (CCP) o plasma fresco congelato (PFC) o rVIIa, in rapporto all’urgenza della situazione ripetere il trattamento in base all’INR (Grado 1C) ACCP 2008

Classificazione degli eventi emorragici Emorragie maggiori Fatali ( la morte è avvenuta per emorragia) Intracraniche ( con conferma TAC e/o RMN) Intraoculari ( con riduzione del visus) Intra-articolari ( articolazioni maggiori) Retroperitoneali Necessità di soluzione chirurgica o comunque manovra invasiva Riduzione di Hb > 2g/dl o necessità di trasfondere 2 o piu’ unità di sangue Emorragie minori Tutti gli eventi emorragici non maggiori

Gestione delle complicanze emorragiche In presenza di emorragie minori senza sovradosaggio è opportuno ricercare possibili cause locali di emorragia e mantenere l’INR nel range terapeutico o ridurlo se indicato dalla situazione clinica. In presenza di emorragie minori associate a sovradosaggio è opportuno riportare rapidamente l’INR al target terapeutico. In presenza di emorragie maggiori occorre ottenere una rapida e completa normalizzazione della coagulazione.

Incidenza delle complicanze emorragiche L’incidenza delle complicanze emorragiche è piu’ bassa quando la TAO è monitorata da parte di un Centro di Sorveglianza rispetto alla conduzione da parte del MMG e, a maggior ragione, alla automedicazione da parte del paziente stesso. Studio ISCOAT: l’incidenza globale delle complicanze emorragiche è relativamente bassa: 7,5% anni/pz con 0,25% fatali, 1,1% maggiori, 6,2% minori.

Fattori di rischio delle complicanze emorragiche Valori di INR > 4,5 Indicazione alla TAO costituita da una vasculopatia arteriosa periferica o cerebrale Età anziana > 75 anni I primi 90 giorni di trattamento Presenza di tumore attivo

Fallimenti trombotici Studio ISCOAT: incidenza globale di complicanze trombotiche è stata del 3,5%a/pz con i seguenti fattori di rischio associati: i primi 90 giorni di trattamento età > 70 anni patologia di tipo arterioso quale indicazione al trattamento per valori di INR< 1,5 incidenza del 17,5% a/pz, del 2,3% per valori di INR compresi 2-3 Recentemente è stato segnalato che maggior tempo trascorso con INR < 1,5 durante i primi 90 gg, in pz con pregresso TVE si associa ad un piu’ alto rischio di recidiva tromboembolica

Gli interventi chirurgici e le manovre invasive in corso di TAO Interventi/ procedure senza sospensione della TAO: Chirurgia cutanea Cataratta con anestesia topica Artrocentesi e iniezioni in tessuti molli e articolari Punture e cateterismi di vene ed arterie superficiali Puntura sternale e biopsia osteomidollare Ecocardiogramma transesofageo Procedure odontoiatriche semplici ( avulsioni dentarie e altre procedure) Interventi/ procedure con sospensione della TAO: tutti con esclusione di quelli citati

Gli interventi chirurgici e le manovre invasive in corso di TAO I pazienti che vanno incontro a interventi chirurgici/procedure invasive vengono distinti in due categorie di rischio: rischio di tromboembolismo elevato - protesi meccanica mitralica - protesi meccanica aortica non recente o associata a fibrillazione atriale - protesi valvolare con pregresso TE arterioso - F.A. con pregresso TE arterioso o valvulopatia mitralica - pregresso TE cardiogeno o non spiegato - tromboembolismo venoso recente (< 3 mesi) rischio di tromboembolismo basso-moderato - tutti gli altri pazienti in TAO

Bridging nei pazienti ad alto rischio La TAO deve essere sospesa, per interventi non urgenti, 5 giorni prima dell’intervento con inizio dell’eparina a b.pm. al giorno -3 ( se in range terapeutico al momento della sospensione) ogni 12 ore in quantità pari al 70% della dose terapeutica ( FCSA). - In pz con tromboembolismo venoso o arterioso entro 1 mese occorre evitare interventi chirurgici, se non possibile, sospendere la TAO 5 gg.prima e iniziare eparina ev. o a b.p.m. a dosi terapeutiche quando l’INR <2 ( Grado 1C ACCP).Ultima somministrazione di eparina a b.p.m. 24 ore prima dell’intervento. -TVE entro due settimane e alto rischio di sanguinamento con il bridging necessita filtro della vena cava inferiore.

Bridging nei pazienti ad alto rischio Controllare INR prima dell’intervento ( INR< 1,5). Ripresa dell’eparina alle stesse dosi 24 ore dopo l’intervento se emostasi sicura.Dopo valutazione clinica ed in genere dopo almeno 48-72 ore se il rischio emorragico è molto alto ( neurochirurgia, prostatectomia,chirurgia laparoscopica,interventi sulla retina). La TAO deve essere ripresa ad una dose del 50% superiore a quella abituale quando l’emostasi è sicura e il pz si alimenta per os, continuando l’eparina fino ad un INR >2 ( >2,5 per target 3) per 2 giorni consecutivi.

Bridging nei pazienti a rischio Basso-Moderato Sospensione della TAO 5 giorni prima dell’intervento con inizio dell’eparina a b.p.m al giorno -3 ( se in range terapeutico al momento della sospensione) a dosi profilattiche ogni 24 ore. Sospensione dell’eparina almeno 12 ore prima dell’intervento. Controllo INR prima dell’intervento ( INR< 1,5). Ripresa dell’eparina e della TAO come in alto rischio. Uptodate: stop TAO 5 gg prima e non meno per normalizzare INR (Grado1B); ad emostasi chirurgica avvenuta ripresa della TAO 12-24 ore dopo l’intervento (Grado 1C).