Profilo del paziente Paziente: Simone Anamnesi Caratteristiche Ipertensione in trattamento da 10 anni Ipercolesterolemia in trattamento da 4 anni FANV parossistica (3-4 episodi negli ultimi 2 anni), trattata dal momento della diagnosi con ASA Dispepsia da circa 6 mesi con diagnosi di ernia iatale, reflusso GE e lieve esofagite Terapia Aspirina Irbesartan/Idroclortiazide Atorvastatina Omeprazolo Caratteristiche Uomo Età 63 anni Peso 67 kg Pressione arteriosa 142/88 mmHg Frequenza 74 bpm Creatinina sierica 1,1 mg/dl Creatinina clearance 55 ml/min

CHADS2 and CHA2DS2-VASc CHADS21 Score CHA2DS2-VASc2 Score Congestive heart failure/LV dysfunction 1 Hypertension  Aged ≥75 years  Diabetes mellitus Stroke/TIA/TE 2 Maximum score  6 CHA2DS2-VASc2 Score Congestive heart failure/LV dysfunction 1 Hypertension  Aged ≥75 years  2 Diabetes mellitus Stroke/TIA/TE Vascular disease (prior MI, PAD, or aortic plaque) Aged 65-74 years Sex category (i.e. female gender) Maximum score  9 Created from Gage et al. JAMA.2001;285:2864–2870 1. Gage et al. JAMA.2001;285:2864–2870. 2. Lip et al. CHEST. 2010;137:263–272.

Scelta terapeutica Simone ha un FANV parossistica; ha un CHADS2 score di 1, un CHA2DS2-VASc score di 1 e un’insufficienza renale lieve (CrCl = 55 ml/min) Si sottopone ad una visita di controllo dal cardiologo In accordo con linee guida ESC, il cardiologo decide di iniziare la terapia con un anticoagulante orale Quale anticoagulante scegliere? AVK Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Rivaroxaban Apixaban

Assorbimento e metabolismo dei NAO Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Bio-disponibilità 3-7% 66% (senza cibo), 100% con il cibo 50% Pro-farmaco Si No Clearance non renale/renale 20/80% 65/35% 73/27% Metabolismo epatico(CYP3A4 involved) Si (eliminazione) Si (eliminazione, contributo minimo del CYP3A4) Assorbimento con il cibo Nessun effetto +39% Assunzione con il cibo raccomandata Mandatoria Assorbimento con H2B/PPI –12–30% Etnia Asiatica +25% Tollerabilità GI Dispepsia 5–10% Nessun problema Emivita di eliminazione 12–17 ore 5–9 ore (giovani), 11–13 ore (anziani) 12 ore Ricavata da Heidbuchel et al. Europace. 2013;15:625–651. 1. Heidbuchel et al. Europace. 2013;15:625–651.

Linee guida ESC 2012 – ASA? FA non-valvolare Valvular AF* VKA AVK 1 ≥2 Si <65 anni e FA isolata (incluso sesso femminile) No Valutare il rischio di ictus (CHA2DS2-VASc score) VKA AVK Include malattia valvolare reumatica e protesi valvolari 1 ≥2 Terapia anticoagulante orale Valutare il rischio di sanguinamento (HAS-BLED score) Considerare le caratteristiche e le preferenze del pz Nessuna terapia antitrombotica NOAC** NAO VKA AVK Linea continua = opzione migliore; linea tratteggiata= opzione alternativa Camm et al. Europace 2012;14:1385–1413.

Linee guida ESC 2012 Camm, 2012, p2730, Table Quando i pazienti rifiutano l’uso degli anticoagulanti orali (AVK o NAO), la terapia con antiaggreganti dovrebbe essere considerata, utilizzando la combinazione di aspirina 75-100 mg + clopidogrel 75 mg (se il rischio di sanguinamenti è basso) o aspirina 75-325 mg con minore efficacia. IIa B Camm, 2012, p13, c1, ¶2 Camm, 2012, p2730, Table Camm, 2012, p4, Table 1 Camm J et al., Europace 2012;14:1385-1413; Camm, 2012, p4, Table 2 Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.

Linee guida AIAC per la gestione e il trattamento della FA Aggiornamento 2013 Terapia antitrombotica raccomandata Classea Livellob FA con CHA2DS2-VASc score 0 Nessuna I B FA con CHA2DS2-VASc score 1c Warfarin (INR 2.0-3.0) o dabigatran, rivaroxaban, apixaban IIb FA con CHA2DS2-VASc score ≥2 A a: classe di raccomandazione. b: livello di evidenza. c: all’interno della categoria CHA2DS2-VASc score 1 esistono pazienti a basso rischio per i quali non è raccomandata alcuna terapia (sesso femminile di età <65 anni) oppure è raccomandata aspirina (malattia vascolare). La presenza di disfunzione renale (clearance della creatinina <60 ml/min) identifica pazienti ad alto rischio per i quali è invece indicata la terapia anticoagulante orale. In lG ESC chadsvasc 1 con tao è IIA “… Il rischio di ictus dei pazienti con CHA2DS2-VASc score = 1 è 1.3%/anno. È un rischio non trascurabile, ma l’indicazione alla TAO dovrebbe essere valutata caso per caso in base al singolo fattore di rischio presentato dal paziente e al concomitante rischio emorragico, valutando il beneficio clinico netto (il rischio emorragico annuo secondario alla TAO è circa il medesimo, 1.2%)…” Raviele A et al .G Ital Cardiol 2013;14(3):215-240

2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation JACC - DOI: 10.1016/j.jacc.2014.03.022

AVERROES: risultati principali Ictus o embolia sistemica Emorragia maggiore Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–817

AVERROES: risultati di sicurezza Outcome Apixaban (N=2808) Event Rate (%/yr) ASA (N=2791) HR (95% CI) P value Primary safety outcome: Major bleeding 1.4 1.2 1.13 (0.74, 1.75) 0.57 Intracranial 0.4 0.85 (0.38, 1.90) 0.69 Extracranial or unclassified 1.1 0.9 1.23 (0.74, 2.05) 0.42 Gastrointestinal 0.86 (0.40, 1.86) 0.71 Non-gastrointestinal 0.6 1.55 (0.77, 3.12) 0.22 Fatal 0.1 0.2 0.67 (0.19, 2.37) 0.53 Clinically relevant non-major bleeding 3.1 2.7 1.15 (0.86, 1.54) 0.35 Minor bleeding 6.3 5.0 1.24 (1.00, 1.53) 0.05 Hospitalisation for cardiovascular cause 12.6 15.9 0.79 (0.69, 0.91) <0.001 Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:806-17.

AVERROES: endpoint principali di efficacia e sicurezza e richio di ictus A. Stroke and Systemic Embolism Characteristic No. of patients ASA Apixaban Hazard Ratio (95% CI) P value for interaction No. of events (%/yr) Overall 5599 113 (3.7) 51 (1.6) CHADS2 score 0.23 0-1 2026 18 (1.6) 10 (0.9) 2 1999 40 (3.7) 25 (2.1) ≥ 3 1570 55 (6.3) 16 (1.9) 0.05 0.25 1.00 4.00 Apixaban better ASA better B. Major Bleeding Characteristic No. of patients ASA Apixaban Hazard Ratio (95% CI) P value for interaction No. of events (%/yr) Overall 5599 39 (1.2) 44 (1.4) CHADS2 score 0.70 0-1 2026 6 (0.5) 2 1999 14 (1.3) 14 (1.2) ≥ 3 1570 19 (2.1) 24 (2.9) 0.05 0.25 1.00 4.00 Apixaban better ASA better Adapted from Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:806-17.

Il nostro paziente ha un CHADS2 / CHA2DS2-VASc = 1 Dabigatran 5775 pazienti (31.9%) avevano un CHADS2 ≤ 1 nel RE-LY1 Risultati coerenti per dabigatran vs. warfarin nei sottogruppi definiti per il CHADS21 Rivaroxaban Pazienti con CHADS2 = 1 erano esclusi nel ROCKET-AF2 Non ci sono dati sui benefici e i rischi di rivaroxaban nei pazienti con CHADS2 = 1 Apixaban 6183 pazienti (34%) avevano un CHADS2 = 1 nello studio ARISTOTLE3 Risultati coerenti per apixaban vs. warfarin nei sottogruppi definiti per il CHADS23 2026 pazienti (36.2%) avevano un CHADS2 ≤ 1 nello studio AVERROES4 Risultati coerenti per apixaban vs. aspirina nei sottogruppi definiti per il CHADS24 1. Oldgren et al. Ann Intern Med. 2011;155:660–7; 2. Patel et al. N Engl J Med. 2011;365:883–91; 3. Lopes et al. Lancet. 2012;380:1749–58; 4. Lip et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013;6:31–8.

Overview of safety data from phase III trials Hazard ratio (95% CI) Study Drug Discontinuation: study drug vs. warfarin (%) Major bleeding Intracranial bleeding Gastrointestinal Side effects occurring significantly more in study drug vs. warfarin (%) ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg od* 23.7 vs. 22.2 1.04 (0.90–1.20) p = 0.58 0.67 (0.47–0.93) p = 0.02 1.45† Epistaxis 10.14 vs. 8.55, p < 0.05; haematuria 4.16 vs. 3.40, p < 0.05 RE-LY Dabigatran 150 mg bid 110 mg bid 21.2 vs. 16.6 20.7 vs. 16.6 0.93 (0.81–1.07) p = 0.31 0.80 (0.69–0.93) p = 0.003 0.40 (0.27–0.60) p < 0.001 0.31 (0.20–0.47) 1.50 (1.19–1.89) 1.10 (0.86–1.41) p = 0.43 Dyspepsia 11.3 vs. 5.8, Dyspepsia 11.8 vs. 5.8, ARISTOTLE Apixaban 5 mg bid‡ 25.3 vs. 27.5 0.69 (0.60–0.80) 0.42 (0.30–0.58) 0.89 (0.70–1.15) p = 0.37 No breakdown of adverse events provided, but total adverse events occurred in almost equal proportions *Patients with creatinine clearance 30–49 ml/min received rivaroxaban 15 mg od. †Relative risk calculated from data in supplementary table; 224 bleeding events (3.2%) in rivaroxaban group compared with 154 events in the warfarin group (2.2%, p < 0.001). ‡Patients with serum creatinine levels of > 1.5 mg/dl received apixaban 2.5 mg bid. AF, atrial fibrillation; bid, twice daily; CI, confidence interval; od, once daily. Harris K and Mant J, Int J Clin Pract. 2013 Jul;67(7):647-55

Scelta terapeutica Quale NAO scegliere? Simone ha un FANV parossistica; ha un CHADS2 score di 1, un CHA2DS2-VASc score di 1 e un’insufficienza renale lieve (CrCl = 55 ml/min) In accordo con linee guida ESC, il cardiologo decide di iniziare la terapia con un NAO Quale NAO scegliere? Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Rivaroxaban Apixaban

Scelta terapeutica Il medico curante ha deciso di iniziare il trattamento con apixaban 5 mg BID Il paziente deve essere sottoposto ad intervento di protesi d’anca Come gestire la terapia con Apixaban? Si sospende la terapia con apixaban 24 ore prima dell’intervento Si sospende la terapia con apixaban almeno 48 ore prima e si utilizza un bridging con eparina a basso peso molecolare fino a 12 ore prima dell’intervento Si sospende apixaban almeno 5 giorni prima e si utilizza un bridging con eparina a basso peso molecolare fino a 24 ore prima dell’intervento Si sospende apixaban almeno 48 ore prima dell’intervento senza necessità di bridging con eparina a basso peso molecolare

EHRA : classificazione degli interventi chirurgici in base al rischio emorragico1 Basso rischio Alto rischio Endoscopia con biopsia Biopsia prostatica o vescicale Studio elettrofisiologico o ablazione con radiofrequenza per tachicardia sopraventricolare (inclusa l’ablazione con puntura transettale) Angiografia Impianto di pacemaker o ICD (a meno che non ci sia una condizione anatomica complessa p.es cardiopatia congenita) Ablazione sinistra complessa: isolamento delle vene polmonari, ablazione per TV Anestesia spinale o epidurale; rachicentesi Chirurgia toracica Chirurgia addominale Chirurgia ortopedica maggiore Biopsia epatica Resezione transuretrale della prostata Biopsia renale Ricavato da Heidbuchel et al. Europace. 2013;15:625–651 Heidbuchel et al. Europace. 2013;15:625–651.

Interventi chirurgici/ procedure invasive in pazienti con FA Gli studi hanno mostrato che circa il 25% dei pazienti con FA in terapia anticoagulante necessitano un’interruzione temporanea entro due anni1 Per la lunga emivita degli AVK: Interruzione 5 giorni prima degli interventi maggiori2 Necessità di bridging therapy se il rischio tromboembolico è moderato/alto2 Costi aggiuntivi, disagio e rischio1,3,4 Le caratteristiche del paziente (p.es funzione renale, età, storia di emorragie, terapie concomitanti) e il tipo di intervento vanno presi in considerazione per decidere quando interrompere e riprendere la terapia con NAO 5 La bridging therapy non è necessaria nei pazienti in trattamento con NAO grazie alla prevedibile riduzione dell’effetto che permette una facile gestione perioperatoria5 This slide illustrates how common it is for AF patients to need a temporary pause in their anticoagulation for a variety of reasons, and shows the relative complexity of doing this with VKA compared with NOACs, which behave more predictably. 1. Healey et al. Circulation. 2012;126:343–348; 2. Douketis et al. Chest. 2008;133(6 Suppl):299S–339S; 3. Broderick et al. Stroke. 2011;42:2509 –2514; 4. Robinson et al. Pacing Clin Electrophysiol. 2009;32:378–382; 5. Heidbuchel et al. Europace. 2013;15:625–651.

Quando interrompere la terapia con apixaban prima di un intervento/procedura elettivi Apixaban RCP Luglio 2014 Procedure elettive Procedure urgenti Basso rischio di sanguinamenti* Moderato o alto rischio di sanguinamenti** Almeno 24 ore prima dell’intervento o della procedura* Almeno 48 ore prima dell’intervento o della procedura Deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Il rischio di sanguinamento deve essere soppesato con l'urgenza dell'intervento. *Interventi per cui si prevede che eventuali sanguinamenti siano lievi, non in sedi critiche o in sedi in cui possono essere facilmente controllati **Interventi per cui la probabilità che I sanguinamenti siano clinicamente significativi non si può escludere o per cui il rischio di sanguinamenti potrebbe essere inaccettabile

Quando interrompere la terapia con apixaban prima di un intervento/procedura elettivi Raccomandazioni EHRA :1 Apixaban Rischio emorragico non significativo e/o adeguata emostasi possibile: intervento da eseguire nei valori più bassi di concentrazione (p.es ≥ 12 h o 24 ore dall’ultima assunzione) Basso rischio Alto rischio CrCl ≥ 80 mL/min ≥ 24 ore ≥ 48 ore CrCl 50–80 mL/min CrCl 30–50 mL/min CrCl 15–30 mL/min ≥ 36 ore CrCl < 15 mL/min Non presenti indicazioni ufficiali sull’uso Ricavato da Heidbuchel et al. Europace. 2013;15:625–651. Apixaban non è raccomandato in pazienti con CrCl < 15 mL/min o nei pazienti in dialisi I pazienti con creatinina sierica ≥1.5 mg/dL (133 micromoli/l) associata con un’età ≥80 anni o un peso corporeo ≤60 kg dovrebbero assumere la dose di 2,5 mg BID; anche i pazienti con il criterio esclusivo dell’insufficienza renale grave(CrCl 15-29 mL/min)2 1. Heidbuchel et al. Europace. 2013;15:625–651.

Scelta terapeutica Il medico curante ha deciso di iniziare il trattamento con apixaban 5 mg BID Il paziente deve essere sottoposto ad intervento di protesi d’anca Come gestire la terapia con Apixaban? Si sospende la terapia con apixaban 24 ore prima dell’intervento Si sospende la terapia con apixaban almeno 48 ore e si utilizza un bridging con eparina a basso peso molecolare fino a 12 ore prima dell’intervento chirurgico Si sospende apixaban almeno 5 giorni prima dell’intervento chirurgico e si utilizza un bridging con eparina a basso peso molecolare fino a 24 ore prima dell’intervento chirurgico Si sospende apixaban almeno 48 ore prima dell’intervento senza necessità di bridging con eparina a basso peso molecolare

Scelta terapeutica Quando riprendere la terapia anticoagulante con apixaban dopo l’intervento chirurgico? Subito dopo l’intervento Dopo 12 ore dalla fine dell’intervento Una volta raggiunta un’adeguata emostasi, iniziare terapia con eparina a basso peso molecolare a dosaggio profilattico/terapeutico per poi passare ad apixaban Apixaban deve essere riniziato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che sia presente un’adeguata emostasi

Quando riprendere la terapia dopo l’intervento? Apixaban RCP:1 Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, apixaban deve essere riniziato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che sia presente un’adeguata emostasi. Raccomandazioni EHRA2: Per procedure con emostasi immediata e completa i NAO possono essere ripresi 6-8 ore dopo l’intervento Per molti interventi chirurgici, comunque, riprendere la dose piena entro le 48-72 ore dopo la procedura può essere associato ad un rischio di sanguinamento che supera il rischio cardioembolico Per procedure associate ad immobilizzazione è considerato appropriato iniziare una dose tromboprofilattica o intermedia di eparina a basso peso molecolare 6-8 ore dopo l’intervento, una volta stabilita l’emostasi, mentre l’antocoagulazone terapeutica con i NAO può essere ripresa 48-72 ore dopo la fine dell’intervento Non ci sono dati sull’efficacia e la sicurezza dei NAO per la prevenzione del TEV dopo interventi di protesi d’anca o di ginocchio nei pazienti con FA 1. Apixaban RCP, Luglio 2014 2. Heidbuchel et al. Europace. 2013;15:625–651.

Scelta terapeutica Quando riprendere la terapia anticoagulante con apixaban dopo l’intervento chirurgico? Subito dopo l’intervento Dopo 12 ore dalla fine dell’intervento Una volta raggiunta un’adeguata emostasi, iniziare terapia con eparina a basso peso molecolare a dosaggio profilattico/terapeutico per poi passare ad apixaban Apixaban deve essere riniziato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che sia presente un’adeguata emostasi

Conclusioni Le linee guida ESC indicano l’uso dei NAO piuttosto degli AVK per la prevenzione dello stroke nella FANV, quando una terapia anticoagulante è raccomandata a meno che non sia controindicata1 Apixaban ha mostrato un profilo di sicurezza simile ad aspirina con efficacia superiore indipendentemente dal rischio di ictus6. L’uso di aspirina, sempre secondo le linee-guida ESC, andrebbe riservato ai soli pazienti non idonei all’utilizzo dei vecchi e nuovi anticoagulanti orali1 La dispepsia non è stato riportato come un evento avverso più comune con l’uso di apixaban vs warfarin negli studi ARISTOTLE e AVERROES2,3 Sono disponibili delle linee guida pratiche sulla gestione peri-operatoria della terapia con i NAO 4,5 1. Camm et al. Europace 2012;14:1385–1413; 2. Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:806-17; 3. Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981–92; 4. Apixaban SmPC, July 2014; 5. Heidbuchel et al. Europace 2013;15:625–651. 6. G. Lip et al. Stroke 2014 Jul;45(7):2127-30.