Malattia: In quanto espressione di un danno cellulare può considerarsi l’esito di un fallimento adattativo degli organismi rispetto ai fattori di stress ambientali di diversa natura La patologia studia le malattie. Patologia comparata: disciplina scientifica che studia le malattie animali in rapporto alle cause (eziologia), alla patogenesi (i meccanismi molecolari e le alterazioni morfo-funzionali di base mediante le quali le cause determinano malattia), all’evoluzione (in termini di andamento acuto, subacuto, cronico), e all’esito (mortalità, guarigione, cronicizzazione). La malattia in termini biologici è la diretta conseguenza di un danno strutturale e/o funzionale di cellule, tessuti e organi in grado di ripercuotersi negativamente sull’economia generale dell’organismo (risentimento organico generale).

La patologia comparata studia le basi biologiche delle malattie in termini di processi patologici elementari, così definiti non per la loro semplicità ma in omaggio al ruolo fondamentale patogenetico. Gli effetti biologici che derivano dall’esposizione di un organismo a patogeni di varia natura si esprimono a livello cellulare.

Danno Cellulare Cause Riduzione di ossigeno (ipossia) Agenti fisici (traumi meccanici, variazioni di temperatura, pressione atmosferica, radiazioni, elettricità) Agenti chimici e farmaci Agenti infettivi (virus, batteri, miceti, parassiti) Reazioni immunologiche Modificazioni genetiche Squilibri nutrizionali

Il danno cellulare letale determina diversi tipi di morte cellulare (necrosi, apoptosi, autofagia)

Il danno cellulare sub-letale determina invece il raggiungimento di un alterato equilibrio metabolico in cui le cellule riescono a sopravvivere, sebbene sofferenti, per condizioni degenerative intracellulari ed extracellulari, atrofiche e distrofiche. Morte cellulare, degenerazione, atrofie, distrofie sono considerati fenomeni regressivi perché segnano un livello di funzionalità inferiore o alterato rispetto a quello fisiologico.

I principali meccanismi di danno cellulare e i loro effetti biochimici e funzionali

Risposta cellulare allo stress Mantiene una architettura comune composta da tre elementi funzionalmente correlati: Il fattore di trascrizione (TF), una proteina che interagisce con il DNA a livello dei promotori dei rispettivi geni bersaglio mediante un classico sito di legame con il DNA chiamato «elemento di risposta», che attiva l’espressione del gene; Il sensore, una proteina che interagisce fisicamente con il fattore di trascrizione sequestrandolo nel citoplasma in forma inattiva in condizioni di normale funzionamento cellulare; 3) Il trasduttore: una proteina enzimatica più spesso ad attività chinasica in grado di destabilizzare il complesso TF-sensore liberando e attivando il TF che migra nel nucleo ed attiva l’espressione genica. TF e sensore sono caratteristici per singoli tipi di risposta mentre i trasduttori Possono essere comuni a più di un tipo di risposta.

Le principali risposte cellulari : Allo stress ossidativo Allo stress da ipertermia Allo stress del RE Allo stress osmotico Al danno genotossico Allo stress da metalli Allo stress ipossico Allo stress infiammatorio mediato da NF-kB

Risposta allo stress da danno ossidativo L’02 molecolare è necessario per la produzione l’ossidazione del cibo e la produzione di energia. Durante tale processo la molecola subisce una riduzione tetravalente che porta alla formazione di acqua. Tuttavia avviene che, contestualmente a tali processi, si verifichi anche una riduzione parziale di ossigeno, che determina la formazione di composti reattivi dell’ossigeno (ROS), Tra cui composti radicali come l’anione superossido e il radicale idrossilico e i composti non radicali come l’ acqua ossigenata. Pertanto i ROS si formano continuamente come prodotti del normale metabolismo cellulare. In condizioni fisiologiche sono detossificati grazie a scavengers molecolari di radicali liberi e enzimi antiossidanti. Free radicals are inherently unstable and generally decay spontaneously. Superoxide for example, is unstable and decays (dismutates) spontaneously into O2 and H2O2 in the presence of water. In addition, cells have developed multiple nonenzymatic and enzymatic mechanisms to remove free radicals and thereby minimize injury (see Fig. 1-20). Pathologic Effects of Free Radicals. Lipid peroxidation in membranes. Oxidative modification of proteins. Lesions in DNA.

per lo svolgimento delle loro funzioni. Gli scavengers molecolari comprendono sia molecole idrosolubili sia liposolubili. Gli enzimi antiossidanti comprendono la SOD, la catalasi e la glutatione perossidasi. Il bilanciamento dei meccanismi di produzione e detossificazione dei ROS tende a mantenere livelli costanti di tali composti all’interno delle cellule che li utilizzano per lo svolgimento delle loro funzioni. La risposta cellulare ad un eventuale incremento della produzione dei ROS è coordinata dal TF nuclear factor-like 2 (Nrf2). La produzione di ROS induce la liberazione di Nrf2 inducendo la risposta allo stress ossidativo attraverso la fosforilazione di alcuni trasduttori chiave tra cui La proteina chinasi attivate dai mitogeni MAPK, ERK, p38, la proteina chinasi C, la fosfatidilinositlo 3 chinasi (PI3K). Una liberato Nrf2 trasloca nel nucleo, dove dimerizza e induce l’espressione genica di enzimi antiossidanti, eliminando i ROS in eccesso. Danno di membrana plasmatica, mitocondriale e lisosomiale