Fare clic sull'icona per inserire un'immagine TERAPIA NON INSULINICA NEL DIABETE MELLITO ASL 1 UMBRIA Servizio di Diabetologia Responsabile: Dr. Corrado CAMPANELLI Dr.ssa Anna RANCHELL I
CASO CLINICO Uomo, 56 anni. Altezza: 185 cm, Peso: 114kg; BMI: 33.3 kg/m2; CV: 110 cm Padre e 1 fratello con Diabete Mellito tipo 2. AF: ndr. APR: ipertensione arteriosa sistemica in terapia farmacologica. APP: riscontro occasionale, agli esami effettuati di routine, di glicemia venosa pari a 157 mg%
CASO CLINICO Azotemia 46.7 mg%; Creatininemia 0.62 mg%; CCE ml/min (stimata); GOT 37,7mg%, GPT 36,3mg%, GGT 46mg%; Emoglobina glicosilata: 7.6 % Glicemia venosa basale 146 mg% Glicemia dopo pasto 197 mg% Emocromo e formula leucocitaria: nella norma; Esame urine: ndp.
CASO CLINICO ?
FISIOPATOLOGIA DMT2 Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule target, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre- recettoriale, recettoriale o post-recettoriale. Difetto della -cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica Insulino-resistenza + funzione beta-cellula normale = NORMALE TOLLERANZA GLUCIDICA Insulino-resistenza + disfunzione beta-cellula = ALTERATA TOLLERANZA GLUCIDICA (IFG, IGT, DMT2).
OBESITÀ E DIABETE L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) insulino- resistenza a livello di muscolo e fegato. Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-a, resistina, interleuchina-6. L’obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 La riduzione ponderale migliora la glicemia dell’obeso. BMI > 30 kg/m2
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LE COMPRESSE SONO L’UNCA TERAPIA?
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Sensibilizzano in vario modo i bersagli all’insulina gluconeogenesiFEGATO glicogenolisi MUSCOLI velocità assorbimento glucosio INTESTINO trasporto glucosio nelle cellule MUSCOLO– ADIPE–FEGATO livelli di Col-Tot, C-LDL, Trigliceridi BIGUANIDI
Ridotta produzione di glucosio nel fegato Aumentata captazione di glucosio nel muscolo Meccanismo esatto sconosciuto BIGUANIDI glicemia basale glicemia POSTPRANDIALE
EFFETTI COLLATERALI NAUSEA VOMITO DOLORI ADDOMINALI La tollerabilità migliora titolando lentamente la dose RISCHI PRINCIPALI ACIDOSI LATTICA BIGUANIDI
METFORMINA cpr 500 – 850 – 1000 mg Monoterapia: dosaggio massimo 3 g/dì oltre 2,5 g non evidenza di maggior effetto terapeutico Associazione: non oltre 2 g/dì NON UTILIZZARE PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA O RENALE (sospendere se CCE < 30 ml/min) NON UTILIZZARE IN AZIENTI CON PATOLOGIE GASTROINTESTINALI BIGUANIDI
SECRETAGOGHI secrezione insulina PANCREAS cellula β Azione lunga SUFANILUREE Azione rapida MEGLITINIDI SULFANILUREE MEGLITINIDI MECCANISMO Bloccano un canale del K+ ATP-sensibile modificazione potenziale di membrana ingresso Ca2+ secrezione di INSULINA
EFFETTI Riduzione glicemia (anche a digiuno!) Problemi con le solfaniluree (azione lunga) EFFETTI COLLATERALI AUMENTO PESO (SU) RISCHI PRINCIPALI IPOGLICEMIE (SU di vecchia generazione, problemi di accumulo e durata azione anche > 36 ore) SULFANILUREE MEGLITINIDI
GLIBENCLAMIDE cpr 5 mg Emivita 8-12 ore, durata d’azione ore Eliminata 50% urine, 50% bile GLIMEPIRIDE cpr mg Emivita 6-10 ore, durata d’azione 6-24 ore Eliminata 60% urine, 40% bile GLICLAZIDE cpr 80 mg, cpr 30 mg RM Emivita ore, durata d’azione12-24 ore Eliminata urine REPAGLINIDE cpr mg Emivita 1 ora, durata d’azione 1 ora Escrezione biliare
RIDUZIONE E CONTROLLO DEL PICCO POST- PRANDIALE Oligosaccaride di origine microbica INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI MECCANISMO l’enzima è sito nell’orletto a spazzola delle cellule dell’intestino tenue; la sua inibizione determina rallentamento nella digestione di: disaccaridi, amido, destrina
Bersaglio: α-glucosidasi L’acarbosio inibisce l’enzima rallenta l’assorbimento del glucosio I carboidrati vengono idrolizzati dall’enzima Glucosio Inibitore Orletto a spazzola Carboidrati INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI
EFFETTI Rallenta assorbimento carboidrati Appiattisce il picco glicemico postprandiale Efficace anche nel DM 1 LIMITI Effetti marcati su HbA1C solo in iperglicemia grave In iperglicemia lieve-moderata efficacia = 30-50% degli altri antidiabetici orali Utile soprattutto in anziani e in iperglicemia postprandiale INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI
EFFETTI COLLATERALI DISTURBI G.I. GRAVI Flatulenza Borborigmi Distensione addominale FERMENTAZIONE ZUCCHERI NEL COLON ACARBOSIO cr mg INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI
INSULINO-SENSIBILIZZATORI trasporto glucosio nei tessuti MUSC. – ADIPE – FEG. gluconeogenesi; glicolisi FEGATO lipolisi (produzione acidi grassi liberi) TS. ADIPOSO TIAZOLIDINEDIONI MECCANISMO Agonisti di un recettore nucleare (PPARγ) Attivano geni insulino-responsivi Effetti sul metabolismo di lipidi e carboidrati
EFFETTI METABOLICI lipolisi (produzione di acidi grassi) sensibilità all’insulina trasporto cellulare di glucosio gluconeogenesi epatica EFFETTI CLINICI acidi grassi liberi glicemia Effetto massimo raggiunto in 6-12 settimane TIAZOLIDINEDIONI
PPARγ Agonisti Azione dell’insulina PPAR γ = Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Adapted from Moller DE Nature 2001;414:821–828. Modificano l’espressione genica negli adipociti lipolisi e recupero di FFA livelli di FFA fattori di sensibilizzazione all’insulina (adiponectina) Espressione/azione di fattori di resistenza all’insulina (resistina/TNF) Adiposità viscerale (piccoli adipociti insulino-sensibili ) TIAZOLIDINEDONI
EFFETTI COLLATERALI Ritenzione idrica Edema Anemia Incremento fratture donne post menopausa NON INDICATO INSUFFICIENZA CARDIACA Classe NYHA II-III TIAZOLIDINEDIONI
Monoterapia quando metformina non tollerata o controindicata soprattutto se paziente in sovrappeso Terapia duplice combinata Metformina Solfanilurea Terapia triplice combinata Metformina + solfanilurea TIAZOLIDINEDIONI PIOGLITAZONE cpr mg ROSILITAZONE cpr 4-8 mg
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Il GLP-1 preserva la morfologia delle isole pancreatiche umane In Vitro Giorno 1 Cellule trattate con GLP-1 Controllo Giorno 3 Giorno 5 Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158. Isole pancreatiche trattate con GLP-1 in coltura hanno conservato intatta la loro morfologia per un periodo di tempo più lungo
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J Thromb Thrombolysis 2001,12: J Am Coll Cardiol 1999,33: JACC 2003
SULFANILUREE NON ESISTE UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA NEL DIABETICO NEL POST INFARTO È OPPORTUNO NON USARLE
CASO CLINICO
GRAZIE PER L’ATTENZIONE!