Corso di Laurea in INFERMIERISTICA C.I Scienze Medico Chirurgiche Insegnamento: FARMACOLOGIA-BIO/14, (n.1 CFU) I anno, II semestre Docente: Letteria Minutoli (1 e 2 canale) A.A. 2009/10 Programma Farmacocinetica Principi di diffusione dei farmaci attraverso le cellule Assorbimento, biodisponibilità e vie di somministrazione dei farmaci Distribuzione dei farmaci nell’organismo Metabolismo dei farmaci, il sistema del citocromo P450 Eliminazione dei farmaci. Circolo enteroepatico Farmacodinamica Teoria recettoriale e bersagli d’azione dei farmaci Agonisti e tipo di antagonismo Meccanismi di trasduzione del segnale Farmaci antinfiammatori Farmaci chemioterapici Antibatterici: betalattamine, macrolidi, chinoloni, tetracicline, sulfamidici Farmaci del sistema endocrino Antidiabetici TESTO CONSIGLIATO Rang, Dale, Ritter. Farmacologia. Casa editrice Ambrosiana

FARMACODINAMICA La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo d’azione dei farmaci.

FARMACO: qualunque sostanza di sintesi o naturale capace di indurre cambiamenti in un sistema fisiologico

FARMACODINAMICA Gli effetti terapeutici e tossici dei farmaci traggono origine dalle loro interazioni con molecole presenti nell’organismo. Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimiche e biofisiche. Si definisce RECETTORE il componente di una cellula che interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati.

Le molecole segnale possono essere: Idrosolubili: tutti i neurotrasmettitori, la maggior parte degli ormoni e dei mediatori chimici locali. Sono idrofilici per cui non possono attraversare la membrana plasmatica e interagiscono quindi con le cellule rimanendo all’esterno. Liposolubili: gli ormoni steroidei e tiroidei. Sono idrofobici ed attraversano il doppio strato lipidico.

AGONISTI ED ANTAGONISTI AGONISTI: Farmaci che si legano ai recettori e danno inizio a risposte biologiche. Agonisti completi Agonisti parziali: attiva il recettore e produce una risposta massimale inferiore rispetto ad un agonista completo. ANTAGONISTI: Farmaci che si legano ai recettori senza iniziare tali risposte. Antagonismo competitivo reversibile: la dissociazione dell’antagonista dal recettore e’ alta. Antagonismo competitivo irreversibile: antagonista si dissocia dal recettore molto lentamente o affatto. Antagonismo non compepitivo: previene il legame dell’agonista al recettore o l’attivazione (verapamil previene l’influsso di ioni calcio e blocca contrazione del muscolo liscio indotta da altri farmaci). Affinità (capacità di legare il recettore). Attività (capacità di indurre una risposta biologica)

Antagonisti non competitivi Gli antagonisti non competitivi competono con l’agonista per lo stesso recettore ma non per lo stesso sito. Antagonisti competitivi L’antagonismo competitivo avviene quando l’agonista e l’antagonista competono per lo stesso sito di legame sul recettore.                                                                                                                      

Antagonismo farmacocinetico: antagonista riduce la concentrazione del farmaco attivo (fenobarbitale aumenta il metabolismo epatico del warfarin). Antagonismo fisiologico: due farmaci che producono effetti opposti (omeprazolo ed istamina sulla secrezione gastrica). Antagonismo chimico: un farmaco si combina in soluzione con un farmaco attivo annullandone l’effetto (inattivazione di metalli pesanti, tossicita’ ridotta da agenti chelanti; dimercaprolo).

Principali tipi recettoriali

Elenco dei principali recettori-canale e delle loro subunità recettore trasmettitore Subunità clonate Nicotinico Acetilcolina α1-9, β1-4, γ, δ, ε AMPA Glutammato GluR1-7 Kainato KA1-2 NMDA NR1 , NR2A-D 5-HT3 Serotonina GABA-A GABA α, β, γ, δ 15

Recettore nicotinico dell’Ach

Recettore GABAA

Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABAA che si assembla a formare un canale permeabile allo ione cloro

Recettore per la glicina

Recettori ionotropici del glutammato NMDA AMPA KAINATO

Recettori metabotropi Il recettore metabotropo non è un canale. E’ una proteina con 7 a-eliche transmembranali, attiva una proteina G che a sua volta attiva altri effettori (canali e/o secondi messaggeri) Sono recettori metabotropi: mAChR, GABAB, - e - adrenergici, glutammato, neuropeptidi, dopamina (D1-D5), … Azione lenta (100 ms-100 s) La proteina G, attivata dal recettore, attiva (o chiude) direttamente i canali ionici. La proteina G, attivata dal recettore, attiva (o inibisce) enzimi che producono secondi messaggeri che, a loro volta attivano o chiudono canali ionici. Sinapsi_4

Un recettore tipo a 7 domini transmembrana associato alle proteine G: non ha proprietà enzimatiche, si modifica in risposta al ligando, attivando le proteine G eterotrimeriche.

Le proteine G eterotrimeriche: 3 subunità ,  e  Le proteine G eterotrimeriche: 3 subunità ,  e . La subunità  è dotata di attività GTPasica. Quando sono legate al GDP sono inattive. Il legame della molecola segnale con il recettore attiva la proteina G, la subunità a si lega al GTP ed attiva enzimi a valle

Una delle vie attivate è l’attivazione dell’adenilato ciclasi e la produzione di AMP ciclico. L’idrolisi del GTP a GDP ripristina lo stato inattivo della proteina G e spegne il segnale L’ AMP ciclico

L’attivazione dell’adenilato ciclasi e la produzione di AMP ciclico porta all’attivazione della PROTEINA CHINASI A. L’attivazione della fosfolipasi e la produzione di diacil glicerolo, inositol-tri-fosfato e rilascio di ioni Ca2+ porta all’attivazione della PROTEINA CHINASI C AMP ciclico, ioni Ca2+ sono definiti messaggeri secondari

L’AMP ciclico attiva la proteina chinasi A

Le proteine G e gli ioni Ca2+ come secondi messaggeri. La fosfolipasi C taglia il IP3 a DAG ed inositolo trifosfato, che a sua volta rilascia ioni Ca2+ dai depositi intracellulari: attivazione della proteina chinasi C.

Meccanismi di trasduzione del segnale 28

Recettori ad attività enzimatica intrinseca Sono proteine di membrana che posseggono un dominio catalitico, in particolare sono delle tirosin- chinasi, cioè in grado di fosforilare l’aminoacido tirosina. Sono recettori per fattori di crescita, mitogeni ed ormoni quali: PDGF (platelet-derived growth factor) fattore di crescita Insulina: rimozione del glucosio dal sangue

I recettori tirosin chinasi Caratteristiche strutturali di alcuni fattori di crescita

Recettore del fattore di crescita epidermico (EGF)

Vie di trasduzione associate a recettori per i fattori di crescita

(fattore di crescita piastrinica) Il recettore del PDGF (fattore di crescita piastrinica) in risposta al ligando: Due recettori si associano (dimerizzazione) ed avviene la transfosforilazione, cioè ogni recettore fosforila le tirosine presenti sul recettore associato

Il recettore del PDGF: Il recettore fosforila se stesso e altre proteine citoplasmatiche , che sono suoi substrati. Le tirosine fosforilate servono da punti di attacco per domini particolari, chiamati SH2 (da Src homology 2).

La via delle chinasi MAP e l’attivazione dei fattori trascrizionali. Le MAP chinasi sono una famiglia di enzimi che si fosforilano e si attivano in cascata in risposta a proteine G/PKC o alla via di Ras, tipica dei recettori ad attività enzimatica intrinseca. L’ultimo elemento della catena, dopo fosforilazione, entra nel nucleo, e fosforila fattori trascrizionali, attivandoli, cioè rendendoli capaci di legare il DNA e di montare l’apparato di trascrizione.

Recettori intracellulari I recettori intracellulari rappresentano il bersaglio molecolare degli effetti degli ormoni steroidei e tiroidei, dei retinoidi e delle vitamine D ed A. Questi recettori sono proteine citoplasmatiche o nucleari che in seguito all’interazione con i rispettivi ligandi sono in grado di controllare l’espressione genica. I recettori intracellulari degli ormoni steroidei: legano l’ormone nel citoplasma, subiscono una transizione allosterica e si spostano nel nucleo dove mediano la trascrizione genica.

I recettori intracellulari degli ormoni steroidei attivano risposte primarie e risposte secondarie: ad una prima ondata di trascrizione segue una risposta più tardiva, indotta dai prodotti della prima risposta.

Meccanismo di attivazione dei recettori intracellulari

TOLLERANZA Stato di diminuita reattività ad un dato effetto farmacologico che risulta da una previa esposizione dell’organismo al farmaco. Caratteri: Si manifesta solo per alcuni farmaci Nell’ambito di uno stesso farmaco non tutti gli effetti vanno necessariamente incontro a tolleranza Può essere crociata Può insorgere gradualmente (tolleranza cronica) o rapidamente (tachifilassi)

DESENSIBILIZZAZIONE O TACHIFILASSI TOLLERANZA RESISTENZA AI FARMACI Alterazioni a carico dei recettori: la fosforilazione del recettore (beta-adrenergico dopo isoprotenerolo) lo rende incapace ad attivare l’adenilato ciclasi Perdita di recettori: esposizione prolungata ad agonisti (agonista dell’ormone rilasciante la gonadotropina). Esaurimento dei mediatori: deplezione di un prodotto intermedio (amfetamina provoca tachifilassi; deplezione della noradrenalina dai depositi presinaptici). Aumento della degradazione metabolica: tolleranza per riduzione della concentrazione plasmatica, per aumentata degradazione del farmaco (barbiturici ed etanolo). Adattamento fisiologico: riduzione effetto (diuretici tiazidici) determinata da risposta omeostatica per controbilanciare o cambiare gli effetti del farmaco.

RESISTENZA Il termine si applica quasi esclusivamente al settore della Chemioterapia e si riferisce al mancato effetto della terapia contro un agente infettante, infestante o tumorale. Una resistenza innata denota insensibilità dell’agente patogeno al farmaco, cioè mancanza o scarsa rilevanza dei meccanismi di azione del farmaco per la biochimica del patogeno. La resistenza acquisita si ha quando il patogeno in origine sensibile alla terapia effettua una mutazione genetica e ha la possibilità di dare origine a ulteriori ceppi resistenti.