CICLO OVARICO

DEFINIZIONE Periodo che intercorre tra due ovulazioni successive In pratica: periodo tra due mestruazioni successive → ovulazione a metà ciclo

Tre fasi: Follicolare (durata variabile) Ovulatoria Luteinica (durata fissa di 14 giorni)

ANATOMIA

OVOGENESI Processo che porta al differenziamento completo delle cellule germinali in ovociti Tre tappe: Inizio: formazione dei follicoli primordiali contenenti ovociti primari durante la vita fetale Arresto: fino alla pubertà Ripresa (follicologenesi) I follicoli primordiali sono costituiti dall’ovocita primario con all’esterno un singolo strato di cellule follicolari e in periferia la membrana propria. Gli ovociti primari si formano per divisione meiotica degli ovogoni. Questi ultimi, cioè i precursori degli ovociti, aumentano di numero per mitosi fino al 5° mese di vita fetale. Gli ovogoni si trasformano in ovociti primari quando, attraverso l’azione di fattori di induzione della meiosi, perdono la capacità di dividersi per mitosi ed entrano nella prima divisione meiotica. Mentre si svolgono le prime divisioni meiotiche gli ovociti primari si organizzano nei follicoli primordiali. Dopo la formazione dei follicoli primordiali gli ovociti si bloccano in profase della prima divisione meiotica., a causa di fattori di inibizione della meiosi. La ripresa è un fenomeno continuo che può avvenire in qualsiasi momento dalla pubertà alla menopausa, mentre il completamento dell’ovogenesi è un fenomeno ciclico e la sua ripetizione periodica costituisce il ciclo ovarico.

FOLLICOLOGENESI FOLLICOLO PREANTRALE: Granulosa Zona pellucida Teca interna ed esterna Indipendente dagli ormoni Comparsa dei recettori per le gonadotropine La granulosa si forma dalla proliferazione delle cellule follicolari, che si dispongono in più strati. La zona pellucida è una zona acellulare costituita da glicoproteine prodotte dalle cellule della granulosa, localizzata intorno all’ovocita. La teca si forma dall’addensamento intorno alla membrana propria di cellule stromali. Queste modificazioni possono avvenire in qualunque momento dalla pubertà alla menopausa e sono indipendenti dall’azione ormonale. In questa fase compaiono i recettori per le gonadotropine (per l’LH nella teca, per l’FSH nella granulosa), infatti il passaggio alla fase successiva può avvenire solo in presenza di gonadotropine. La maggior parte dei follicoli primari va incontro ad atresia.

FOLLICOLO ANTRALE: Antro Cumulo ooforo Produzione ormonale L’antro è una cavità contenente liquido di trasudazione del plasma e glicoproteine prodotte dalla granulosa. Il cumulo ooforo è formato dalle cellule della granulosa che circondano l’ovocita. Quindi con la formazione dell’antro si differenziano 2 tipi di cellule della granulosa: quelle murali, che formano le pareti della cavità antrale, e quelle del cumulo ooforo, che circondano l’ovocita. Il follicolo antrale possiede solo recettori per LH sulle cellule tecali, solo per FSH sulle cellule della granulosa. Produzione ormonale: la teca produce androgeni sotto l’effetto dell’LH, la granulosa produce estrogeni sotto l’effetto dell’FSH, dall’aromatizzazione degli androgeni.

FASE FOLLICOLARE ↑↑ FSH ↑ LH Reclutamento di una coorte di follicoli antrali ↓ ↑↑↑ estrogeni Feedback negativo degli estrogeni La fase follicolare è caratterizzata all’inizio dal progressivo aumento delle gonadotropine ipofisarie, soprattutto l’FSH, poichè la regressione del corpo luteo del ciclo precedente ha provocato il calo del progesterone e degli estrogeni e quindi la perdita dell’effetto inibitorio degli ormoni ovarici sull’ipotalamo e sull’ipofisi. In questa fase si verifica il reclutamento di una coorte di follicoli antrali grazie all’azione delle gonadotropine ipofisarie, cioè alcuni dei follicoli preantrali vanno incontro ad ulteriore crescita e maturazione sotto l’effetto delle gonadotropine. In questa fase si ha il progressivo aumento della produzione di estrogeni, estradiolo in particolare, da parte dei follicoli reclutati. Via via che la concentrazione degli estrogeni aumenta, si determina un effetto di feedback negativo a livello centrale.

FSH espressione dei suoi recettori sulle cellule della granulosa attività aromatasica Espressione di recettori per l’LH nelle cellule della granulosa

ESTROGENI Crescita follicolare Espressione di recettori per FSH e LH Attività aromatasica e di altri enzimi

LH Produzione di androgeni Rottura del follicolo Luteinizzazione Mantenimento del corpo luteo

SELEZIONE DEL FOLLICOLO DOMINANTE Follicolo destinato ad ovulare 5°-7° giorno del ciclo Feed-back negativo degli estrogeni su ipotalamo e ipofisi → ↓↓↓ FSH I follicoli con pochi recettori per FSH vanno in atresia I livelli di estrogeni di questa fase inibiscono il rilascio di FSH. Ciò fa sì che continui a crescere solo il follicolo dominante, cioè quello più voluminoso degli altri e con più recettori x l’FSH; infatti il follicolo dominante, esprimendo più recettori per l’FSH, è in grado di continuare a crescere anche con basse concentrazioni di FSH. Praticamente le basse concentrazioni di FSH circolanti si concentrano nel follicolo dominante, venendo sottratte agli altri follicoli. Allo stesso tempo l’FSH induce l’espressione dei recettori per l’LH nelle cellule della granulosa, evento fondamentale per il passaggio alla fase preovulatoria. I follicoli con pochi recettori per l’FSH vanno in atresia perché esprimendo pochi recettori producono pochi estrogeni e di conseguenza esprimono sempre meno recettori per l’FSH. Tali follicoli, destinati ad andare in atresia, vengono anche chiamati follicoli androgenici, perchè producono più androgeni e progesterone che estrogeni; gli androgeni, inoltre, favoriscono il processo di atresia follicolare.

OVULAZIONE Rottura del follicolo dominante con rilascio dell’ovocita insieme al cumulo ooforo ↑↑↑ estradiolo → feed back positivo su ipotalamo e ipofisi ↑ progesterone → potenziamento del feed-back positivo degli estrogeni ↑↑↑ LH → ovulazione L’ovulazione consiste nella rottura del follicolo dominante alla stadio di follicolo terziario o follicolo di Graaf, con liberazione dell’ovocita insieme alle cellule del cumulo ooforo. Dal punto di vista ormonale l’ovulazione è determinata dal picco di due ormoni: estrogeni e LH. Quando la concentrazione degli estrogeni è >200 pg/ml per almeno 36 ore (picco degli estrogeni) si ha un effetto di feedback positivo su ipotalamo e ipofisi, che determina il picco di LH e in misura minore quello di FSH. Il picco di estrogeni si verifica 24-36 ore prima dell’ovulazione, mentre quello di LH circa 10-14 ore dopo quello degli estrogeni. LH induce modificazioni all’interno del follicolo (aumento del liquor follicolare presente nella cavità antrale, aumento dell’apporto vascolare ed infine dissoluzione della parete follicolare) che porta alla rottura della sua parete e alla liberazione dell’ovocita. Inoltre poco prima dell’ovulazione, in seguito al picco di LH, si verifica la riattivazione della meiosi ovocitaria. Alla fine della prima meiosi si formano il globulo polare e l’ovocita secondario. Questo entra subito nella seconda divisione meiotica, che si blocca in metafase e si riattiva solo se avviene la fecondazione.

FASE LUTEINICA Formazione del corpo luteo ↑↑↑ progesterone (picco al 22° giorno) Feedback negativo su ipotalamo e ipofisi → ↓ FSH e LH Il corpo luteo si forma per luteinizzazione (aumento del volume, accumulo di lipidi) delle cellule della granulosa sotto l’azione dell’LH. La luteinizzazione inizia poco prima dell’ovulazione e prosegue poi dopo di essa. Il corpo luteo produce principalmente progesterone, ma anche estrogeni e androgeni. La piccola quantità di progesterone prodotta dalle cellule della granulosa luteinizzate prima dell’ovulazione potenzia il feedback positivo degli estrogeni. In questa fase l’effetto degli ormoni ovarici su ipotalamo e ipofisi è nuovamente negativo, con riduzione dei livelli di gonadotropine. Ciò ha la finalità di prevenire lo sviluppo di nuovi follicoli (capaci di andare incontro all’ovulazione) durante la fase luteinica.

FASE LUTEINICA TARDIVA Fisiologica regressione del corpo luteo 10 giorni dopo l’ovulazione ↓ ↓↓ progesterone ↑↑ FSH, ↑ LH Inizio nuovo ciclo Se non si instaura una gravidanza il corpo luteo regredisce fisiologicamente a partire dal 10° giorno dopo l’ovulazione; ciò causa una caduta dei livelli di progesterone con riduzione del feedbak negativo centrale. Di conseguenza torna ad aumentare la produzione di gonadotropine, rendendo possibile l’inizio di un nuovo ciclo.

VARIAZIONI ORMONALI

CONTROLLO ENDOCRINO Gli ormoni ovarici esercitano un feedback negativo centrale sempre, tranne che nel periodo dell’ovulazione. Oltre ad inibire direttamente il rilascio di gonadotropine dall’ipofisi, riducono la risposta ipofisaria al GnRH. L’effetto di feedback negativo degli estrogeni e del progesterone è sfruttato dalla pillola contraccettiva, che mantenendo livelli costanti di questi ormoni nel sangue, previene i picchi di gonadotropine, che vengono mantenute a basse concentrazioni. In questo modo l’ovulazione non può avvenire.

CICLO MESTRUALE Periodiche modifiche dell’endometrio in relazione alle variazioni degli ormoni ovarici

STRUTTURA DELL’ENDOMETRIO Strato basale: non ormonosensibile Strato funzionale: ormonosensibile, distinto in compatto (superficiale, a prevalenza stromale) e spongioso (dove prevalgono le ghiandole)

Due fasi Proliferativa (fase follicolare, prevalenza estrogenica) Secretiva (fase luteinica, prevalenza progestinica)

FASE PROLIFERATIVA Proliferazione dell’endometrio, a partire dallo strato basale, sotto lo stimolo degli estrogeni Le ghiandole aumentano di numero e dimensioni, diventano più tortuose e compare l’edema stromale.; aumentano inoltre le arteriole spiraliformi, che raggiungono la superficie.

FASE SECRETIVA Maturazione dell’endometrio sotto lo stimolo del progesterone: Proliferazione delle cellule stromali Le ghiandole endometriali diventano tortuose e aumentano di volume Produzione di muco Le ghiandole aumentano di volume ed aumentano la loro tortuosità; l’edema stromale è sempre presente. Inoltre compaiono vacuoli di glicogeno intracitoplasmatici e inizia la secrezione endoluminale.

FASE SECRETIVA TARDIVA Regressione del corpo luteo ↓ ↓↓↓ progesterone sfaldamento dell’endometrio mestruazione Se non avviene la fecondazione,e quindi il corpo luteo degenera, l’endometrio si sfalda. Le arteriole spirali vanno incontro a vasocostrizione, causando ischemia dell’endometrio, fenomeni necrotici ed emorragie interstiziali.. Tali alterazioni vascolari, che probabilmente sono mediate dalle prostaglandine, porta al disfacimento dell’endometrio. Il flusso mestruale si blocca per l’effetto combinato della prolungata vasocostrizione e del processo riparativo indotto dagli estrogeni (fase follicolare iniziale).

mantenimento dell’endometrio In caso di fecondazione: ↑ hCG ↓ mantenimento del corpo luteo mantenimento dell’endometrio La fecondazione può avvenire fino a 3 giorni dopo l’ovulazione; trascorso tale tempo l’ovocita degenera. L’ovocita fecondato impiega 5-6 giorni per raggiungere l’endometrio ed iniziare l’impianto allo stadio di blastocisti. In quel momento si è in prossimità del picco del progesterone e l’endometrio è nel periodo di massima responsività all’impianto della blastocisti. Considerando però che gli spermatozoi sopravvivono fino a 5 giorni nelle vie femminili, il periodo fertile del ciclo femminile va da 5 giorni prima a tre giorni dopo l’ovulazione.