Apprendimento e plasticità dei neuroni ippocampali Apprendimento: produce dei cambiamenti nel modo in cui percepiamo, agiamo, pensiamo e sentiamo. Ciò si realizza mediante cambiamenti nei circuiti neurali che servono tali funzioni. "Imparare è un'esperienza; tutto il resto è solo informazione".

Apprendimento percettivo: capacità di imparare a riconoscere stimoli percepiti in precedenza. La funzione primaria di questo tipo di apprendimento consiste nella capacità di identificare e categorizzare oggetti (inclusi altri membri appartenenti alla nostra specie) e situazioni. Se non abbiamo imparato a riconoscere qualcosa non possiamo apprendere come comportarci nei suoi confronti. L’apprendimento percettivo si realizza sostanzialmente mediante cambiamenti nella corteccia associativa visiva, imparare a riconoscere stimoli uditivi complessi implica cambiamenti nella corteccia associativa uditiva e così via.

L’apprendimento stimolo-risposta: L’apprendimento stimolo - risposta consente di acquisire dati per imparare ad eseguire un determinato comportamento in presenza di uno specifico stimolo. Perciò, esso richiede il rafforzamento funzionale di connessioni tra circuiti coinvolti nella percezione e circuiti coinvolti nel movimento. L’apprendimento stimolo - risposta include due categorie principali d’apprendimento: condizionamento classico e il condizionamento strumentale o operante.

Il condizionamento classico è una forma d’apprendimento nella quale uno stimolo neutro acquisisce le proprietà di uno stimolo rilevante. Esso implica una associazione tra due stimoli. Uno, che in precedenza aveva poca rilevanza sul comportamento diventa in grado di evocare un comportamento specifico di tipo riflesso. Per esempio, una risposta difensiva d’ammiccamento può essere condizionata ad un tono acustico. In laboratorio, se dirigiamo un breve soffio d’aria verso l’occhio di un coniglio, questo si chiuderà automaticamente. Tale risposta è chiamata risposta incondizionata perchè avviene incondizionatamente, senza alcun addestramento specifico. Lo stimolo che la produce (il soffio d’aria) è chiamato stimolo incondizionato. Adesso iniziamo l’addestramento. Presenteremo una serie di toni acustici brevi a 1000 Hz, ognuno seguito, dopo 500 msec, da un breve soffio d’aria. Dopo diverse prove, l’occhio del coniglio comincia a chiudersi anche prima di venire colpito dal getto d’aria. Si è verificato un condizionamento classico: lo stimolo condizionato (il tono di 1000 Hz) adesso provoca una risposta condizionata ( l’abbassamento della palpebra).

Il condizionamento operante: si verifica quando una risposta è seguita da uno stimolo rinforzante (acqua, cibo, approvazione sociale) o dalla abolizione di uno stimolo disturbante (dolorifico o ansiogeno). Ciò aumenta la possibilità che lo stimolo induca la risposta rinforzata. Ponendo, sempre in laboratorio, un animale all’interno di una gabbia dove si trova, ad esempio, una leva, questa, la prima volta potrà essere azionata casualmente dal "recluso", oppure per semplice curiosità. Perché la cosa si ripeta o meno, dipenderà dal risultato ottenuto con l’azione medesima. In altre parole, una somministrazione di cibo, costituirà una gratificazione che indurrà a ripetere l’abbassamento della leva; una scarica elettrica, invece, dissuaderà dal riprovare. Questo è il condizionamento strumentale o operante. Un’altra modalità di apprendimento è definita "relazionale", implica l’apprendimento delle relazioni fra singoli stimoli e richiede connessioni tra aree differenti della corteccia cerebrale. Facciamo un esempio: se, al buio, ascoltiamo il miagolio di un gatto, possiamo visualizzare (con l’immaginazione) la forma ed ipotizzare le sensazioni tattili procedendo ad un eventuale accarezzamento. In questo caso, i circuiti neurali della corteccia uditiva che riconoscono il miagolio creano connessioni con circuiti della corteccia visiva e della corteccia somato - sensoriale. L’apprendimento consente la realizzazione di queste interconnessioni.

L’apprendimento motorio: imparare a mettere in atto una risposta nuova . L’apprendimento motorio: imparare a mettere in atto una risposta nuova. Si basa sul cambiamento di circuiti motori e sensitivi (schemi sensitivo-motori, quindi una forma di apprendimento stimolo-risposta). L’apprendimento associativo: implica la capacità di riconoscere gli oggetti attraverso più di una modalità sensoriale, riconoscere la posizione relativa degli oggetti nell’ambiente e ricordare la sequenza in cui gli eventi si verificano durante particolari episodi di vita.

Apprendimento e plasticità sinaptica: Ogni cellula modifica i contenuti del proprio DNA in base alle informazioni che provengono dall’esterno di essa che vengono elaborate in maniera più o meno complessa a seconda della localizzazione. L’apprendimento necessita di una plasticità neuronale. Questo meccanismo prevede cambiamenti nella biochimica strutturale delle sinapsi. Stimolazioni elettriche dei circuiti all’interno della formazione dell’Ippocampo (struttura mesencefalica del lobo temporale possono indurre cambiamenti sinaptici a lungo termine che favoriscono il meccanismo dell’apprendimento.

Basi neurali dell’apprendimento percettivo e del condizionamento Basi neurali dell’apprendimento percettivo: le sinapsi della corteccia associativa sensoriale. Il riconoscimento visivo di oggetti dipende dalla corteccia temporale inferiore (via ventrale del sistema visivo). La sua lesione interferisce con il riconoscimento. La valutazione visuo-spaziale degli oggetti dipende da aree corticali parietali posteriori (via dorsale del sistema visivo). La memoria visiva a breve termine: implica l’attivazione di neuroni nella corteccia associativa visiva. Neuroni nella corteccia temporale inferiore codificano le informazioni presentate durante il periodo in cui è presente l’oggetto e anche nel periodo in cui temporaneamente l’oggetto è nascosto prima di un successivo confronto tra stimoli. La corteccia prefrontale concorre a mantenere l’informazione sull’oggetto quando esso è nascosto e, inoltre, converte le informazioni sensoriali in piani di risposta comportamentale.

Basi neurali del condizionamento classico: quando uno stimolo neutro uditivo è seguito da uno stimolo incondizionato come la scossa ad una zampa i due tipi di informazione convergono nella porzione mediale del nucleo genicolato mediale del talamo e nell’amigdala laterale. L’amigdala laterale è connessa, mediante il nucleo basolaterale, al nucleo centrale, che è responsabile delle varie componenti della risposta emotiva. Le lesioni in un punto qualsiasi di questo circuito interrompono la risposta. L’apprendimento è mediato dal potenziamento a lungo termine dei neuroni del suddetto circuito, mediato dai recettori NMDA. Il potenziamento a lungo termine dei neuroni dell’amigdala laterale aumenta la riposta neurale agli stimoli uditivi. Basi neurali del condizionamento operante: i gangli della base sono uno dei siti ove si rafforzano le sinapsi tra neuroni che codificano gli stimoli e quelli che controllano la risposta motoria automatica-abituale. I gangli della base ricevono dalla corteccia informazioni relative sia sensoriali sia riguardo la pianificazione dei movimenti. La loro lesione disturba il condizionamento operante. Una malattia dei gangli della base (malattia di Parkinson) disturba la produzione di risposte motorie automatiche e l’apprendimento motorio. Rinforzo e dopamina:.la dopamina è un importante neurotrasmettitore collegato al rinforzo. I circuiti neurali del rinforzo: i neuroni dopaminergici originano dal mesencefalo (sostanza nera) e si connettono con gangli della base (nucleo accumbens), corteccia prefrontale e amigdala. La presenza di stimoli rinforzanti determina il rilascio di dopamina nel nucleo accumbens. Anche l’ipotalamo laterale è parte del circuito quando il rinforzo è rappresentato da cibo o acqua in condizioni di deprivazione. La lesione dell’amigdala abolisce il rinforzo condizionato. La corteccia prefrontale rinforza i circuiti neurali dei piani che raggiungono l’obiettivo prefissato. Uomini e topi tendono a sviluppare dipendenza da sostanze simili alla dopamina (anfetamina, cocaina).

Basi neurali dell’apprendimento associativo Amnesia anterograda: una lesione cerebrale (danno bilaterale dell’ippocampo e sindrome di Korsakoff) rende incapaci di ricordare a lungo termine eventi successivi alla lesione, anche se la memoria a breve termine (quella necessaria per ricordare le cose per pochi secondi) è del tutto integra. Apprendimento/memoria procedurale e dichiarativa: il deficit in questione non riguarda l’apprendimento e il richiamo (memoria procedurale o implicita) di eventi percettivi, di associazioni stimolo-risposta e di sequenze motorie. Esso riguarda l’apprendimento e la memoria dichiarativa o esplicita di eventi o episodi.

Input e out dell’ippocampo: è una struttura nervosa della regione temporale mediale. Gli input all’ippocampo arrivano tramite stazioni di ritrasmissione nelle corteccie peririnali, paraippocampali ed entorinali. Le uscite dall’ippocampo seguono il percorso opposto. Gli input-output sotto-corticali dell’ippocampo viaggiano nel fornice. Lesione sperimentale dell’ippocampo: distrugge la capacità di apprendere relazioni spaziali e relazioni temporali tra eventi (ora rispetto a prima). L’ippocampo contiene neuroni che codificano la posizione dell’individuo rispetto agli stimoli ambientali (place cell). L’ippocampo è cruciale anche per l’apprendimento di relazioni non spaziali tra gli oggetti e nella discriminazione tra diversi eventi e contesti dell’apprendimento. Potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali: i recettori NMDA sulla membrana post-sinaptica ippocampale sono responsabili dell’apprendimento spaziale, dato che un’alterazione genica che danneggia il recettore NMDA impedisce l’apprendimento spaziale.

Potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali: i recettori NMDA (recettori del glutammato connessi a canali per il calcio) sulla membrana post-sinaptica sono sensibili al neurotrasmettitore eccitatorio glutammato emesso dal neurone pre-sinaptico. Tali recettori controllano i canali del calcio, ma possono aprirli soltanto se la membrana post-sinaptica è già depolarizzata. Quindi, la combinazione di depolarizzazione di membrana post-sinaptica e attivazione di recettori NMDA causa l’entrata di ioni calcio. L’aumento di calcio nel neurone post-sinaptico attiva enzimi calcio-dipendenti che causano l’inserimento di recettori AMPA (recettori del glutammato connessi a canali per il sodio) nella membrana post-sinaptica, rendendola più sensibile al neurotrasmettitore glutammato e facendo generare un potenziale post-sinaptico più ampio. Gli enzimi calcio-dipendenti possono attivare enzimi (NO sintetasi) che fanno diffondere ossido d’azoto fuori dalla membrana post-sinaptica, aumentando l’espulsione di neurotrasmettitore glutammato dal neurone pre-sinaptico. Depressione a lungo termine nei neuroni ippocampali: si verifica quando viene attivata una sinapsi nello stesso momento in cui la membrana post-sinaptica è inibita (iperpolarizzata).

I tipi di apprendimento “procedurali”, “impliciti”, “non dichiarativi” Apprendimento: produce dei cambiamenti nel modo in cui percepiamo, agiamo, pensiamo e sentiamo. Ciò si realizza mediante cambiamenti nei circuiti neurali che servono tali funzioni Apprendimento percettivo: consiste principalmente in cambiamenti del sistema percettivo che ci permettono di riconoscere gli stimoli, in modo che possiamo rispondere appropriatamente L’apprendimento motorio: imparare a mettere in atto una risposta nuova. Si basa sul cambiamento di circuiti motori e sensitivi (schemi sensitivo-motori, quindi una forma di apprendimento stimolo-risposta) Apprendimento stimolo-risposta: consiste di connessioni tra il sistema percettivo e quello motorio. Le forme più importanti sono il condizionamento classico e quello operante

Basi neurali dell’apprendimento percettivo Apprendimento percettivo: dipende dal rafforzamento di sinapsi della corteccia associativa posteriore (sensoriale) e frontale Via ventrale del sistema visivo: il riconoscimento visivo di oggetti dipende dalla corteccia temporale inferiore. La sua lesione interferisce il riconoscimento di oggetti Via dorsale del sistema visivo: la valutazione visuo-spaziale degli oggetti dipende da aree corticali parietali posteriori

Il modello neurale semplificato del condizionamento classico Il condizionamento classico: si verifica quando uno stimolo neutro è seguito da uno stimolo incondizionato (SI), il quale induce naturalmente una risposta incondizionata (RI). Dopo questa associazione, lo stimolo neutro diviene stimolo condizionato (SC). Lo SC stimola da sé la produzione della risposta, che chiamiamo condizionata. Legge di Hebb: illustra un possibile modello neurale del condizionamento classico. Tale modello si base sull’ipotesi di Hebb che l’apprendimento coinvolga il rafforzamento di una sinapsi che viene attivata ripetutamente quando il neurone post-sinaptico è attivo

Circuiti nervosi implicati nel condizionamento classico I circuiti nervosi: quando uno stimolo neutrale uditivo (SC) è seguito da uno stimolo incondizionato come la scossa ad una zampa (SI), i due tipi di informazione convergono nella porzione mediale del nucleo genicolato mediale del talamo e nell’amigdala laterale Amigdala laterale: è connessa mediante il nucleo basolaterale al nucleo centrale, che è responsabile delle varie componenti della risposta emozionale. Le lesioni in un punto qualsiasi di questo circuito interrompono la risposta Effetti del condizionamento: il potenziamento a lungo termine dei neuroni dell’amigdala laterale aumenta la riposta neurale agli stimoli uditivi (RC)

Il modello neurale semplificato del condizionamento operante Il condizionamento operante o apprendimento strumentale: si verifica quando una risposta emessa in una certa situazione (stimolo ambientale) è seguita da uno stimolo rinforzante (acqua, cibo, approvazione sociale) o dalla abolizione di uno stimolo disturbante o punitivo (dolorifico o ansiogeno). Ciò aumenta la possibilità che lo stimolo ambientale induca la risposta rinforzata in futuro

Circuiti nervosi implicati nel condizionamento operante I gangli della base: si rafforzano le sinapsi tra neuroni che codificano gli stimoli e quelli che controllano la risposta motoria automatica-abituale Connessioni anatomiche: i gangli della base ricevono dalla corteccia informazioni relative sia sensoriali sia riguardo la pianificazione dei movimenti Lesione dei gangli della base: disturba il condizionamento operante. Una malattia dei gangli della base (morbo di Parkinson) disturba la produzione di risposte motorie automatiche e disturba l’apprendimento motorio

Lo stimolo di rinforzo e il neurotrasmettitore dopamina Stimolo di rinforzo e dopamina: la dopamina è un importante neurotrasmettitore collegato al rinforzo I circuiti neurali del rinforzo: i neuroni dopaminergici originano dal mesencefalo (sostanza nera) e si connettono con gangli della base (nucleo accumbens), corteccia prefrontale e amigdala

Lo stimolo di rinforzo e il neurotrasmettitore dopamina Stimolazione rinforzante (premio): determina il rilascio di dopamina nel nucleo accumbens dei gangli della base. Anche l’ipotalamo laterale è parte del circuito quando il rinforzo è il cibo o l’acqua in condizioni di deprivazione La lesione dell’amigdala: abolisce il rinforzo condizionato La corteccia prefrontale: rinforza i circuiti neurali dei piani che raggiungono l’obiettivo prefissato. Uomini e topi operano per assumere sostanze simili alla dopamina (anfetamina, cocaina)

Apprendimento e plasticità neurale L’apprendimento associativo: implica la capacità di riconoscere gli oggetti attraverso più di una modalità sensoriale, riconoscere la posizione spaziale relativa degli oggetti nell’ambiente e ricordare la sequenza in cui gli eventi si verificano durante particolari episodi di vita Apprendimento e plasticità sinaptica: stimolazioni ad alta frequenza di un circuito di neuroni nell’ippocampo (in figura) rafforzano le sinapsi tra i neuroni. L’effetto è che la ripetizione dello stimolo determina potenziali post-sinaptici eccitatori più ampi che nella prima stimolazione, il fenomeno è chiamato potenziamento a lungo termine

Potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali I recettori NMDA: sulla membrana post-sinaptica sono sensibili al neurotrasmettitore eccitatorio glutammato emesso dal neurone pre-sinaptico ippocampale e controllano canali del calcio. Possono aprirli soltanto se la membrana post-sinaptica è già depolarizzata. Quindi, la combinazione di depolarizzazione di membrana post-sinaptica e attivazione di recettori NMDA causa l’entrata di ioni calcio Enzimi calcio-dipendenti: all’entrata di calcio, causano l’inserimento di recettori AMPA (recettori del glutammato connessi a canali per il sodio) nella membrana post-sinaptica, rendendola più sensibile al neurotrasmettitore glutammato e facendo generare un potenziale post-sinaptico più ampio Influenze sul neurone pre-sinaptico: gli enzimi calcio-dipendenti possono attivare enzimi (NO sintetasi) che fanno diffondere ossido d’azoto fuori dalla membrana post-sinaptica, aumentando l’espulsione di neurotrasmettitore glutammato dal neurone pre-sinaptico

Modelli di potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali (I)

Modelli di potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali (II)

Modelli di potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali (III)

Modelli di potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali (IV) CAM-KII: è una chinasi calcio-calmodulina di tipo II, un enzima attivato dal calcio. Può svolgere un ruolo nel consolidamento del potenziamento a lungo termine Enzimi calcio-dipendenti: possono attivare enzimi (ossido d’azoto sintetasi, NO sintetasi) che fanno diffondere ossido d’azoto fuori dalla membrana post-sinaptica, aumentando l’espulsione di neurotrasmettitore glutammato dal neurone pre-sinaptico Depressione a lungo termine nei neuroni ippocampali: una diminuzione a lungo termine della eccitabilità di un neurone per un particolare input sinaptico, la quale è causata dalla stimolazione del bottone terminale mentre la membrana post-sinaptica è iperpolarizzata o debolmente depolarizzata

Il mantenimento in memoria dell’informazione La memoria visiva a breve termine: implica l’attivazione di neuroni nella corteccia associativa visiva Corteccia temporale inferiore: codificano le informazioni presentate durante il periodo in cui è presente l’oggetto e anche nel periodo in cui temporaneamente l’oggetto è nascosto prima di un successivo confronto tra stimoli (risposta ritardata) Corteccia prefrontale: concorre a mantenere l’informazione sull’oggetto quando esso è nascosto e, inoltre, converte le informazioni sensoriali in piani di risposta comportamentale

Tipi di amnesia (dimenticanza) Amnesia anterograda: una lesione cerebrale (danno bilaterale dell’ippocampo; sindrome di Korsakoff, vale a dire danno dei nuclei mammillari del talamo) rende incapaci di ricordare a lungo termine eventi successivi al danno cerebrale, anche se la memoria a breve termine (quella necessaria per ricordare le cose per pochi secondi) è del tutto integra Amnesia retrograda: riguarda la dimenticanza degli eventi che precedono un danno cerebrale, come un trauma cranico o una forte stimolazione elettrica o magnetica cerebrale (esempio: elettroshock)

Ippocampo e apprendimento associativo Apprendimento/memoria procedurale e dichiarativa: il deficit in questione non riguarda l’apprendimento e il richiamo (memoria procedurale o implicita) di eventi percettivi, di associazioni stimolo-risposta e di sequenze motorie. Esso riguarda l’apprendimento e la memoria dichiarativa o esplicita di eventi o episodi del passato

Connessioni anatomiche dell’ippocampo Input e out dell’ippocampo: è una struttura nervosa della regione temporale mediale Gli input all’ippocampo: arrivano tramite stazioni di ritrasmissione nelle corteccie peririnali, paraippocampali ed entorinali Le uscite dall’ippocampo: seguono il percorso opposto. Gli input-output sotto-corticali dell’ippocampo viaggiano nel fornice

Ippocampo e apprendimento associativo Lesione sperimentale dell’ippocampo: distrugge la capacità di apprendere relazioni spaziali e relazioni temporali tra eventi (ora rispetto a prima) Caratteristiche spaziali dei neuroni ippocampali: codificano la posizione dell’individuo rispetto agli stimoli ambientali (place cell). I recettori NMDA sulla membrana post-sinaptica ippocampale sono responsabili dell’apprendimento spaziale per potenziamento a lungo termine Caratteristiche non spaziali dei neuroni ippocampali: l’ipoocampo è cruciale anche per l’apprendimento di relazioni non spaziali tra gli oggetti e nella discriminazione tra diversi eventi e contesti dell’apprendimento

AUTOVALUTAZIONE APPRENDIMENTO E PLASTICITÀ DEI NEURONI IPPOCAMPALI Definizione di apprendimento e di apprendimento percettivo I due principali tipi di apprendimento stimolo-risposta: il condizionamento Definizione dell’apprendimento motorio Definizione dell’apprendimento associativo Esempio di plasticità sinaptica di neuroni dell’ippocampo (potenziamento a lungo termine e depressione a lungo termine) BASI NEURALI DELL’APPRENDIMENTO PERCETTIVO E DEL CONDIZIONAMENTO Basi neurali dell’apprendimento percettivo e della memoria visiva a breve termine Basi neurali del condizionamento classico Basi neurali del condizionamento operante Relazione tra stimolo di rinforzo e circuiti dopaminergici BASI NEURALI DELL’APPRENDIMENTO ASSOCIATIVO Definizione di amnesia anterograda e retrograda Definizione di apprendimento/memoria procedurale rispetto a quella dichiarativa e relazioni con l’ippocampo