Complicanze del Diabete Mellito Prof. Carlo Maria Rotella Unità di Endocrinologia Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche «Mario Serio» Università di Firenze

Complicanze Acute Ipoglicemia Coma Ipogligemico Chetoacidosi diabetica Coma Chetoacidosico Coma Iperosmolare

Complicanze Croniche Retinopatia diabetica Nefropatia diabetica Neuropatia diabetica Macroangiopatia diabetica Piede diabetico Turbe della vis

Fattori determinanti Iperglicemia cronica Genetica Fattori ambientali

Meccanismi patogenetici Glicazione non enzimatica di proteine strutturali ed enzimi Attivazione della via dei polioli ed accumulo di sorbitolo Attivazione (secondaria all’iperglicemia) della sintesi di proteine della membrana basale Possibili effetti trofici dell’insulina

Aspetti anatomo-clinici Microangiopatia: arteriole, venule, capillari Macroangiopatia: arterie di medio e grosso calibro Neuropatia: Somatica, Autonomica

Principali organi bersaglio Rene Occhio Sistema Nervoso Periferico Cuore Arterie Piede Apparato urogenitale Altri distretti: encefalo, cute, apparato muscolo-scheletrico, respiratorio, etc.

Retinopatia diabetica Classificazione Assenza di RD RD non proliferante: Lieve, Moderata, Avanzata RD proliferante con o senza Maculopatia edematosa: edema maculare non clinicamente significativo, edema maculare clinicamente significativo Maculopatia ischemica Oftalmopatia diabetica avanzata

Lesioni retiniche Non retinopatia: assenza di lesioni. RD non proliferante (lieve o moderata): Microaneurismi e/o emorragie retiniche puntiformi; Essudati duri; (nella moderata) rari Noduli cotonosi non associati ad altre lesioni della retinopatia non proliferante grave. RD non proliferante grave (preproliferante): Emorragie retiniche numerose; Noduli cotonosi numerosi; IRMA (Anomalie Microvascolari Intraretiniche); Irregolarità del calibro venoso; Anse venose.

Lesioni retiniche RD proliferante: Neovasi della papilla ottica o della retina; Emorragie pre-retiniche; Membrane fibro-gliali. Oftalmopatia diabetica avanzata: Distacco della retina da trazione o lacerazione; Rubeosi dell’iride; Glaucoma neovascolare.

RD: lesioni microangiopatiche Lesioni da effetto osmotico Polioli Glicazione delle proteine ed effetto degli AGE Alterazioni dei componenti della membrana basale con alterazione della permeoselettività Perdita dei periciti Neoproliferazione vascolare Alterazioni della coagulazione

RD: prevenzione e terapia Visione del fundus in midriasi almeno una volta all’anno, più frequentemente se c’è interessamento maculare Fluorangiografia retinica OCT Terapia con ACE-i o PKC-i (?) Fotocoagulazione con Argon-Laser Iniezioni intravitreali di triamcinolone o anticorpi monoclonali contro il VEGF Vitrectomia e terapia del distacco di retina

Diabete Mellito e Macroangiopatia Lesione di carattere aterosclerotico, che interessa i vasi arteriosi di medio e grosso calibro Ne sono espressione quadri clinici variabili, a seconda del distretto colpito: coronaropatia  miocardiopatia ischemica e infarto miocardico vasculopatia cerebrale  ictus ischemico vasculopatia periferica  arteriopatia obliterante degli arti inferiori

Diabete Mellito e Macroangiopatia Le lesioni sono morfologicamente simili nei soggetti diabetici e non diabetici Caratteristicamente, nei soggetti diabetici: Incidenza maggiore e comparsa più precoce (5°-6° decade di vita) rispetto alla popolazione generale Interessamento frequente dei vasi arteriosi più distali, spesso con carattere multisegmentario Più frequente nel sesso femminile, specie dopo la menopausa (ruolo protettivo degli estrogeni)

Diabete Mellito e Macroangiopatia Fattori di rischio non modificabili: Predisposizione genetica Età Sesso Durata della malattia diabetica

Diabete Mellito e Macroangiopatia Fattori di rischio modificabili (metabolici): Iperglicemia cronica Disfunzione endoteliale Dislipidemia Disordini emoreologici in senso protrombotico Insulino-resistenza Ipertensione arteriosa

Diabete Mellito e Macroangiopatia Fattori di rischio modificabili (ambientali): Sedentarietà Disordini nelle abitudini alimentari, in senso qualitativo e/o quantitativo Tabagismo, potus

Diabete Mellito e Macroangiopatia Cardiopatia Ischemica Lesioni più estese, spesso multisegmentarie, coinvolgenti i tre vasi (“malattia dei tre vasi”) Episodi infartuali più estesi, multipli IMA silenti per innalzamento della soglia dolorifica dovuta alla neuropatia viscerale Comparsa di aritmie anche mortali per l’interessamento del sistema di conduzione da parte della neuropatia autonomica

Diabete Mellito e Macroangiopatia Vasculopatia cerebrale Più spesso dovuta a fenomeni di natura tromboembolica, oltre che all’ipoafflusso conseguente all’aterosclerosi carotideo-vertebrale Episodi ischemici transitori (TIA) od ictus ischemici con tendenza alla recidiva

Diabete Mellito e Macroangiopatia Arteriopatia periferica Interessamento prevalente delle arterie distali di minor calibro (aa. tibiali, peroneali, rami arteriolari del piede) in maniera multisegmentaria e bilaterale con cianosi fissa o ischemia critica delle dita Possibile interessamento anche delle arterie di maggior calibro (aa. femorali, iliache) con ischemia critica dell’arto Claudicatio intermittens, assenza dei polsi periferici, cute fredda, pallida e/o cianotica, alterazioni distrofiche della cute e degli annessi, dolore a riposo (specie notturno), tendenza alla formazione di ulcere, facilità alla sovrammissione infettiva, gangrena delle estremità

Diabete Mellito e Macroangiopatia Strategie di prevenzione Controllo glicometabolico adeguato: HbA1c < 7.0%, glicemie a digiuno < 120 mg/dl, glicemie postprandiali < 150 mg/dl Correzione della dislipidemia: col-LDL < 100 mg/dl in assenza di fattori di rischio associati, < 70 mg/dl con fattori di rischio aggiuntivi, trigliceridi < 150 mg/dl Riduzione dei valori pressori: PAD < 80 mmHg, PAS < 130 mmHg Riduzione dello stato di sovrappeso: BMI < 27 kg/m2, circonferenza della vita < 88-102

Diabete Mellito e Macroangiopatia Strategie di prevenzione Riduzione del sovrappeso mediante un regime dietetico ipocalorico ed un programma di attività fisica adeguati Abolizione dell’abuso di tabacco ed alcolici Trattamento del diabete con dietoterapia, eventualmente associata a terapia antidiabetica orale (metformina, sulfaniluree, acarbose, tiazolidinedioni, GLP-1 R ag. o DPP4 in) e/o insulinica Correzione della dislipidemia con un regime alimentare ipolipidico, o con impiego di statine, fibrati, Omega 3 alte dosi Correzione dei disordini emocoagulativi con farmaci anticoagulanti e/o antitrombotici

Diabete Mellito e Macroangiopatia Strategie di prevenzione Monitoraggio periodico dell’HbA1c e delle glicemie capillari Monitoraggio elettrocardiografico periodico In caso di segni ECG o sintomi sospetti per ischemia miocardica, esecuzione di ecodoppler cardiaco, ECG sotto sforzo o approfondimento cardiologico invasivo In caso di aritmie, monitoraggio ECG delle 24 ore secondo holter

Diabete Mellito e Macroangiopatia Strategie di prevenzione Misurazione periodica della pressione arteriosa: in caso di valori pressori alterati o di insufficiente risposta alla terapia antiipertensiva, monitoraggio pressorio delle 24 ore mediante pressurimetro Esecuzione di ecodoppler carotideo-vertebrale, specie se coesiste dislipidemia Esecuzione di doppler arterioso degli arti nferiori, specie in presenza di segni e/o sintomi indicativi di arteriopatia obliterante

(Consensus Conference of San Antonio on diabetic neuropathy, 1988) La Neuropatia Diabetica E’ la più frequente ed insidiosa complicanza cronica del DM Definizione “Diabetic neuropathy is a descriptive term meaning a demonstrable disorder, either clinically evident or subclinical, that occurs in the setting of diabetes mellitus without other causes for peripheral neuropathy. The neuropathic disorder includes manifestations in the somatic and/or autonomic parts of the peripheral nervous system”. (Consensus Conference of San Antonio on diabetic neuropathy, 1988)

Caratteri clinici Dolori acuti trafittivi e profondi ad arti inferiori Sindromi da intrappolamento agli arti superiori (STC) Ipoestesie, disestesie, ridotta sensibilità termo-dolorifica agli arti inferiori (piede diabetico) Ipotensione ortostatica, alterata FC, denervazione cardiaca, ischemie cardiache silenti (dead in bed syndrome) Deficit della vis, disfunzioni vescicali Alterara motilità gastro-esofagea (gastroparesi) e intestinale (incontinenza) Alterate risposte oculari alla luce

Classificazione (da Dyck) Epidemiologia Estremamente variabile perchè solo di recente sono state standardizzate le tecniche di rilevazione Classificazione (da Dyck) Polineuropatia simmetrica distale (>80%) (sensitiva, motoria, mista, autonomica) Neuropatia simmetrica prossimale: a) craniale b) truncale (radicolopatia) c) mononeuropatia o neuropatia dei plessi d) mononeuropatie multiple e) neuropatie da intrappolamento (STC) Neuropatia asimmetrica

Patogenesi Eccesso di sorbitolo (via dei polioli) Deficit di mioinositolo e della pompa ATP- asi Na/K con ridotti trasporti assonali Glicazione di proteine substrato (mielina) Macroangiopatia (vasa nervorum): ischemie Ridotto trasporto assonale di NGF Danni assonali da autoimmunità

Diagnostica Anamnesi Misurazione della sensibilità pallestesica (diapason e/o biotesiometro) Misurazione sensibilità tattile (monofilamento) Misurazione sensibilità termica Valutazione riflessi rotuleo e achilleo EMG/ENG arti superiori-inferiori Tests autonomici: postural hypotension test, deep breathing, lying-to-standing, standing-to-lying, manovra di Valsalva, hand-grip sustained test Misurazione intervallo QT in ECG a riposo Analisi spettrale della variazione di FC (Heart Rate Variability: HRV) su ECG a riposo o su ECG Holter

ND: terapia FANS e antidolorifici Acido alfa-lipoico Gabapentin Carbamazepina Capsaicina Inibitori di aldoso-reduttasi (Tolrestat derivati) (?) NGF ricombinante (?) Migliorare il controllo glicemico

Nefropatia diabetica Diagnosi e follow-up: Parametri funzionalità renale, microalbuminuria e proterinuria, PA, ecografia renale Evoluzione: - Assenza di nefropatia - Iperfiltrazione con assenza di microalbuminuria - Microalbuminuria con PA normale - Microalbuminuria con PA alterata - Proteinuria con PA alterata - Insufficienza renale end-stage

Nefropatia Diabetica 1° STADIO: ipertrofia, iperfunzione renale Classificazione clinica (Mogensen) 1° STADIO: ipertrofia, iperfunzione renale Aumento della Creatinina Clearance Aumento del volume renale

Può durare tutta la vita Nefropatia Diabetica Classificazione clinica (Mogensen) 2° STADIO: danno anatomico glomerulare Membrana basale ispessita Filtrato glomerulare aumentato Microalbuminuria (20-200 ug/min) Può durare tutta la vita

Può durare diversi anni Nefropatia Diabetica Classificazione clinica (Mogensen) 3° STADIO: Nefropatia Diabetica incipiente Filtrato normale Macroalbuminuria Aumento della PA Può durare diversi anni

Nefropatia Diabetica 4° STADIO: Nefropatia Diabetica conclamata Classificazione clinica (Mogensen) 4° STADIO: Nefropatia Diabetica conclamata Filtrato glomerulare ridotto Macroalbuminuria Ipertensione

Nefropatia Diabetica 5° STADIO: Insufficienza Renale Terminale Classificazione clinica (Mogensen) 5° STADIO: Insufficienza Renale Terminale Filtrato glomerulare < 10 ml/min Glomerulosclerosi Riduzione della proteinuria Ipertensione

Farmaci a disposizione: Ace-inibitori Antagonisti recettore AT1 dell’Angiotensina II Diuretici Beta-bloccanti Calcio-antagonisti Alfa-bloccanti

Associazioni terapeutiche più indicate nel paziente diabetico ACE-Inibitori e/o Antagonisti AT1 dell’Angiotensina II + Alfa-litici Ca++antagonisti

Piede Diabetico insorgenza è favorita dal Diabete Insieme di lesioni del piede la cui insorgenza è favorita dal Diabete Deformità osteoarticolari (neuropatia) Ulcere e gangrene (neuropatia e arteropatia) Infezioni fungine (disturbo metabolico) Infezioni batteriche complicanti le ulcere

Piede Diabetico Neuropatiche Arteriopatiche Miste Classificazione delle ulcere Neuropatiche Arteriopatiche Miste L’esame clinico e le indagini strumentali consentono la diagnosi differenziale

Deficit erettile: classificazione Vascolare (lesioni del microcircolo) Neurologico (neuropatia autonomica o somatica) Psicogeno Misto

Screening delle complicanze croniche del diabete mellito Microalbuminuria notturna Creatininemia, Calcolo del filtrato glomerulare (CKD-EPI) Visita oculistica con esame del fundus Tests neurologici Elettromiografia arti inferiori Doppler arterioso arti inferiori Elettrocardiogramma Una diagnosi precoce consente di evitare molti degli effetti delle complicanze