LO STUDIO DELLA PATOLOGIA E’ OGGI BASATO SULLA PATOLOGIA MOLECOLARE ALTERAZIONE GENICA INSULTO DIFETTO PRIMARIO - + DIFETTI O RISPOSTE SECONDARI - + DIFETTI O RISPOSTE TERZIARI

OMEOSTASI: capacità di un sistema di mantenere costanti le proprie caratteristiche. IN CAMPO BIOLOGICO: capacità di una funzione di mantenere costanti i propri valori 0MEOSTATICI si dicono i meccanismi che servono a mantenere l’omeostasi

focale diffusa disseminata sistemica generalizzata

IPERPLASIA IPERTROFIA IPOPLASIA IPOTROFIA INSULTO ALTERAZIONE MOLECOLARE ( Patologia Molecolare ) ALERAZIONE DELL’OMEOSTASI CELLULARE IPERPLASIA IPERTROFIA IPOPLASIA IPOTROFIA ADATTAMENTO ALTERAZIONE DI FUNZIONE ( Patologia Cellulare ) Correzione dell’alterazione NECROSI FENOMENI REATTIVI (Rigenerazione e Riparazione) PATOLOGIA D’ORGANO ALTERAZIONI D’ORGANISMO (Alterazioni dell’ omeostasi d’organismo)

A livello di cellula A livello di tessuto ADATTAMENTO A livello di cellula A livello di tessuto IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule ATROFIA: Dimunuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume delle singole cellule IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di cellule che lo compongono APLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di cellule che lo compongono

Cause di ipertrofia/iperplasia Aumentata richiesta funzionale (ipertrofia del muscolo cardiaco e scheletrico) Accumulo di sostanze (lipidi nel fegato [epatomegalia]; altre in diverse cellule) Stimolazione ormonale (ipertrofia muscolare dell’utero in gravidanza e iperplasia della mucosa uterina durante il ciclo) Aumentata nutrizione (aumento del tessuto adiposo) Stimolazione delle difese biologiche (iperplasia di organi linfoidi, per esempio linfonodi)

Cause di atrofia/aplasia Ridotta funzione (ipotrofia muscolare) Ridotto apporto calorico Ridotta stimolazione ormonale Ridotta irrorazione o apporto di ossigeno Ridotta innervazione Compressione Malattie febbrili o autoiimunitarie prolungate Tumori (cachessia)

Figure 1-2 The relationships between normal, adapted, reversibly injured, and dead myocardial cells. The cellular adaptation depicted here is hypertrophy, and the type of cell death is ischemic necrosis. In reversibly injured myocardium, generally effects are only functional, without any readily apparent gross or even microscopic changes. In the example of myocardial hypertrophy, the left ventricular wall is more than 2 cm in thickness (normal is 1 to 1.5 cm). In the specimen showing necrosis, the transmural light area in the posterolateral left ventricle represents an acute myocardial infarction. All three transverse sections have been stained with triphenyltetrazolium chloride, an enzyme substrate that colors viable myocardium magenta. Failure to stain is due to enzyme leakage after cell death. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

Figure 1-1 Stages in the cellular response to stress and injurious stimuli. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

MENTRE LA CELLULA NECROTICA (cellula in necrosi) RILASCIA I SUOI COSTITUENTI ALL’ESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA (cellula in apoptosi) SI FRAMMENTA E I FRAMMENTI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE

In seguito alla necrosi un tessuto può essere RIGENERATO Per rigenerazione si intende la sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo Certi tessuti non possono essere rigenerati e vengono semplicemente riparati con una cicatrice La capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili.

In seguito alla necrosi un tessuto può essere RIGENERATO Per rigenerazione si intende la sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo Certi tessuti non possono essere rigenerati e vengono semplicemente riparati con una cicatrice. La formazione di una cicatrice è uno dei meccanismi con i quali la “reazione al danno”, innescata dalla necrosi, causa patologia

La rigenerazione e riparazione dei tessuti dipende dalla sviluppo Figura 14.5 - Le reazioni a finalità difensiva attivate durante il processo della riparazione delle ferite. La rigenerazione e riparazione dei tessuti dipende dalla sviluppo di una risposta stereotipata che coinvolge componenti cellulari e non cellulari implicate anche nelle difese biologiche contro le infezioni Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

Il processo riparativo coinvolge elementi cellulari e non che regolano la formazione di tessuto connettivo che sostituisce il tessuto che non è stato rigenerato con la formazione di una “cicatrice” (fibrosi o processo fibrotico) La capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili.

Fegato normale Fegato cirrotico in corso di emocromatosi

Secondo la classica definizione di Bizzozzero la capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili. Tale definizione è in parte imprecisa.

Nature vol. 441 (29 Giugno 2006), pag. 1080 I progressi fatti nella caratterizzazione delle cellule staminali suggeriscono una riclassificazione Delle capacità rigenerative di un tessuto che tiene conto: Delle capacità proliferative delle cellule differenziate Dell’entità del comparto di cellule staminali in grado di differenziare The extent to which the effects of ageing on the resident stem cells determine the phenotype of an aged tissue is likely to correlate with the extent to which stem cells are responsible for normal tissue homeostasis and repair. Along this spectrum, tissues generally fall into one of three categories. First, tissues with high turnover (such as blood, skin and gut) have a prominent stem-cell compartment and, by definition, have high regenerative capacity. Second, tissues with low turnover but high regenerative potential might use different strategies to ensure effective repair in the setting of acute injury. In skeletal muscle, for example, differentiated myofibres are unable to proliferate to generate new tissue, so muscle must rely on resident stem cells for all turnover and repair. For the liver, it seems that differentiated hepatocytes can proliferate sufficiently to mediate effective tissue remodelling, repair and replacement normally, whereas stem cells might be recruited in the setting of severe injury. Third, tissues with low turnover and low regenerative potential might have stem cells that mediate only limited tissue repair. Although there is much interest in harnessing the potential of stem cells in the brain and heart for therapeutic purposes, for example, there is limited endogenous repair capacity of these tissues following acute injuries. Nature vol. 441 (29 Giugno 2006), pag. 1080

Figura 14.3 - Rapporti esistenti tra tipo cellulare danneggiato, rigenerazione e “restituito ad integrum”. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

Nell’organismo esistono – forse per tutta la durata della vita - “cellule staminali” (stem cells) che sono in grado di formare cellule differenziate in grado di svolgere specifiche funzioni

Le cellule staminali possono essere “multipotenti” o “unipotenti”

rappresenta più la regola che l’eccezione. Il concetto che sta emergendo è che la multipotenzialità delle cellule staminali rappresenta più la regola che l’eccezione.

La multipotenzialità delle cellule staminali potrebbe consentire: -di isolarle da un tessuto “accessibile”. di poterle espandere in coltura senza che perdano la loro staminalità (capacità di auto-rinnovamento). di veicolarle (per esempio attraverso il sangue) al tessuto danneggiato.

Le cellule staminali embrionali sono presenti nella massa cellulare interna della blastocisti, poco prima dell’impianto nella mucosa uterina.

Questo inconveniente puo essere teoricamente Le cellule staminali embrionali possono essere coltivate per lunghi periodi e indotte a differenziare in tutti i tessuti dell’organismo. Per questa caratteristica vengono anche definite “totipotenti”. Sono state ottenute cellule staminali embrionali umane e queste possono differenziare in cellule di diversi tessuti. Queste però non potrebbero essere trapiantate in altri pazienti In quanto immunologicamente diverse e quindi rigettabili Questo inconveniente puo essere teoricamente aggirato mediante la “clonazione terapeutica”

Clonazione: Duplicazione di un animale (o dell’uomo) mediante trasferimento del nucleo di una cellula somatica differenziata in un ovocita enucleato e successivo impianto nell’utero della cellula risultante in modo da determinare lo sviluppo intrauterino di un organismo completo e la sua successiva nascita

Qual è la cellula staminale migliore? Quella adulta o quella embrionale? Risposta scientifica Risposta etica legislazione