UNIVERSITÀ CATTOLICA DEL SACRO CUORE - ROMA DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE U.O. DI CHIRURGIA DIGESTIVA MODIFICAZIONI FISIOPATOLOGICHE DOPO CHIRURGIA RESETTIVA PANCREATICA Prof. G.B. Doglietto

PROBLEMATICHE DOPO RESEZIONE PANCREATICA Insufficienza endocrina Correlata all’estensione della resezione Diabete nel 20-50% delle resezioni pancreatiche Insufficienza esocrina Correlata a: - stato funzionale preoperatorio!? - estensione della resezione - modalità ricostruttiva (pancreaticogastro vs pancreaticodigiuno vs obliterazione DPP)

INSUFFICIENZA PANCREATICA ESOCRINA Ridotta secrezione di gastrina, CCK, secretina Ridotta secrezione pancreatica di HCO3, ridotto trofismo pancreas Maggiore incidenza di ulcerazione (5% di tutte le DCP), maggiore atrofia pancreas Ridotta produzione di enterochinasi Non adeguata attivazione degli enzimi digestivi pancreatici Digestione compromessa

INSUFFICIENZA PANCREATICA ESOCRINA Fino al 90-95% della secrezione enzimatica pancreatica può essere persa prima che compaia un’insufficienza esocrina. Conseguenze: Ridotta digestione dei grassi Deficit nutritivi (deficit vit. A, D, E, K etc) Steatorrea: - 3 o più scariche/die - >200 g/die - odore nauseante - colore chiaro o giallastro - feci untuose

INSUFFICIENZA PANCREATICA ESOCRINA Diagnosi Test diretti Test secretina-ceruleina (difficile esecuzione nel post-operatorio) Test indiretti Colesteryl 14C-octanoato breath test NBT-PABA test Test al pancreolaurile Elastasi 1 fecale: - specifico e sensibile (93% e 95% rispettivamente) - non influenzato dal transito intestinale - nelle feci e non degradato - facile misurazione con test ELISA - concentrazione non influenzata da assunzione di terapia enzimatica sostitutiva

INSUFFICIENZA PANCREATICA ENDOCRINA Diagnosi Ridotta tolleranza al glucosio Valori di glicemia a digiuno tra 110 e 125 mg/dl o 140-199 mg/dl dopo 2 ore dal pasto (test da carico di glucosio) Diabete mellito Glicemia >126 mg/dl a digiuno o >200 mg/dl dopo 2 ore dal pasto (test da carico di glucosio) Diabete mellito pancreatoprivo (tipo IIIc) In relazione all’assenza chirurgica della ghiandola pancreatica

PROBLEMATICHE DOPO RESEZIONE PANCREATICA Differenti quadri di insufficienza endocrina ed esocrina in relazione all’entità della resezione pancreatica: DUODENOCEFALOPANCREASECTOMIA PANCREASECTOMIA TOTALE PANCREASECTOMIA SINISTRA RESEZIONI PANCREATICHE LIMITATE

INSUFFICIENZA PANCREATICA DOPO DCP RELAZIONE CON IL TIPO DI DEMOLIZIONE E RICOSTRUZIONE Resezione secondo Whipple vs DCP piloro-preserving Pancreatico-gastrostomia Pancreatico-digiunostomia

INSUFFICIENZA PANCREATICA DOPO DCP

INSUFFICIENZA PANCREATICA DOPO DCP

Review di 53 lavori

Gennaio 1994-Dicembre 1997: 67 PPPD 34 pts inclusi nello studio 20 P-J 14 P-G Criteri d’esclusione: recidiva di malattia chemioterapia durante il periodo d’osservazione

ENDPOINTS Stato nutrizionale del paziente: - peso corporeo (formula di Broca: [altezza in cm – 100] x 0.9) - spessore della cute - proteine sieriche - albumina sierica 2. Qualità di vita 3. Sintomi 4. Funzione esocrina ed endocrina: - elastasi fecale - test da carico di glucosio

Stato nutrizionale

Sintomi e funzione esocrina In entrambi i gruppi i livelli medi di elastasi fecale sono stati <100 mcg/g P-J: 4 insufficienza moderata 15 insufficienza severa 1 funzionalità nella norma p=0,045 P-G: 14/14 insufficienza severa

Funzione endocrina Sebbene non vi sia differenza statisticamente significativa tra i due gruppi, vi è una maggiore riduzione di funzione endocrina nel gruppo P-G rispetto al gruppo P-J.

CONCLUSIONI P-G è correlata con maggiore insufficienza esocrina rispetto al P-J P-G è correlata con maggiore incidenza di steatorrea (e di insufficienza esocrina) P-G correla con maggiore predisposizione al diabete p.o. (sebbene non statisticamente significativo)

1 - Anastomosi pancreato-digiunale (PJ) Insufficienza esocrina 42-100% Insufficienza endocrina 14 - 44% Tran K et al. Ann Surg. 2002. Tran TC et al. Dig Surg. 2008. Rault A et al. J Am Coll Surg. 2005. Matsumoto J et al. J Gastrointest Surg. 2006. Van Berge Henegouwen MI et al. Br JSurg. 1998. Jang JY et al. World J Surg 2002. Fang WL et al. Pancreas 2007.

2 – Anastomosi pancreato-gastrica (PG) Insufficienza esocrina 63 –100% Insufficienza endocrina 7–75% Rault A. et al. J Am Coll Surg. 2005. Jang JY et al. World J Surg. 2002 Fang WL et al. et al. Pancreas 2007. Murakami Y et al. J. Surg. Oncol. 2008.

3 - Occlusione del dotto senza anastomosi Insufficienza esocrina 59-100% Insufficienza endocrina 34-41% Tran K et al. Ann Surg. 2002. Risultati UOC Chirurgia Digestiva- Pol. Gemelli- Roma

2001-2005 74 DCP: - 32 tumori pancreatici - 23 tumori ampollari - 19 pancreatiti croniche 48 PPPD 26 Whipple Criteri d’esclusione: metastasi a distanza non resecabilità della lesione

VALUTAZIONE DELLA FIBROSI PANCREATICA Valutazione microscopica della fibrosi: lieve: tessuto fibroso < 25% del pancreas moderato: tessuto fibroso tra il 25% ed il 75% grave: tessuto fibroso superiore al 75% Valutazione del DPP: dilatato: > 2mm normale: < 2mm VALUTAZIONE DEL TESSUTO ENDOCRINO PERSO Moderata: tessuto endocrino perso < 50% del tessuto endocrino totale Severa: tessuto endocrino perso > 50% del tessuto endocrino totale

RISULTATI 56/74 insufficienza pancreatica severa (elastasi I < 100 mcg/g) 9/74 insufficienza pancreatica moderata (elastasi I tra 100 e 200 mcg/g) 9/74 funzionalità pancreatica normale

CONCLUSIONI Il grado di fibrosi pancreatica correla in modo direttamente proporzionale con il grado di insufficienza p.o., ma non con lo sviluppo di diabete Il grado di dilatazione del DPP non correla né con il grado di insufficienza esocrina né con il grado di insufficienza endocrina

Luglio 1994-Settembre 1998: 169 DCP per neoplasia: 83 pancreatico-digiuno 86 occlusione del DPP (Ethibloc, Neoprene, Tissucol)

Obliterazione del Wirsung dopo DCP

ENDPOINTS Complicanze p.o. (deiscenze anastomosi, fistole, sanguinamenti etc) Funzione esocrina p.o. Funzione endocrina p.o.

FUNZIONE ESOCRINA Valutazione peso corporeo Comparsa di steatorrea Necessità di terapia enzimatica sostitutiva - Valutazione anche a 3 e 12 mesi-

FUNZIONE ENDOCRINA Glicemia in V, VII giornata p.o. e alla dimissione Necessità p.o. di antidiabetici orali o insulina - Valutazione anche a 3 e 12 mesi-

FUNZIONE ESOCRINA

FUNZIONE ENDOCRINA

CONCLUSIONI Non vi è differenza tra l’occlusione del dotto e la pancreaticodigiuno per l’insorgenza di insufficienza esocrina p.o. Nei pazienti con occlusione del DPP la richiesta di terapia sostitutiva a 3 mesi è maggiore, ma similare a 12 mesi L’insorgenza di diabete è significativamente maggiore nei pazienti sottoposti ad occlusione del DPP

Malattia peptica post-operatoria in oltre il 12 Malattia peptica post-operatoria in oltre il 12.5% dei casi (complicata nel 20-67% dei casi) Malassorbimento (lipidico e proteico) subclinico nella totalità dei casi Malassorbimento clinico nel 20-30% dei casi Malnutrizione nella quasi totalità dei casi (20-43% in letteratura) Diabete pancreatoprivo nella totalità dei casi

26 pazienti 1981-1991 (16 DCP, 10 PT; 13 Whipple, 13 T-L) Malassorbimento subclinico nel 100% delle PT nel 37,5% delle DCP Malassorbimento subclinico nel 61,5% delle Whipple e nel 69,2% delle T-L Malnutrizione nel 20% delle PT e nel 12,5% delle DCP Malnutrizione nel 30,8% delle Whipple e 0% nelle T-L Fabbisogno insulinico giornaliero: 26,6 UI nelle Whipple e 38,4 UI nelle T-L

Follow-up mediano 34 mesi (6-148)

Follow-up mediano 53 mesi

J Gastrointest Surg 2012 Aug 22

J Gastrointest Surg 2012 Aug 22

Follow-up mediano 40 mesi (20-86) J Gastrointest Surg 2012 Aug 22 Follow-up mediano 40 mesi (20-86)

TERAPIA NON CHIRURGICA DELL’INSUFFICIENZA PANCREATICA ESOCRINA Norme dietetiche: dieta bilanciata, assunzione di 30-60% di MCT nella quota lipidica, astensione dall’alcool, moderata assunzione di fibre Terapia farmacologica: Pancreatina (Pancrex®):4-6 cps/die (pari a 52000-78000 unità FU lipasi, 42000-63000 unità FU amilasi, 2200-3300 unità FU proteasi) Pancrelipasi (Creon®, Pancrease®): 1-3 cps a pasto (pari a 25000-75000 unità Ph. Eur. di lipasi, 18000-54000 unità Ph. Eur. di amilasi, 1000-3000 unità Ph. Eur. di proteasi) Inibitori di pompa protonica

TERAPIA NON CHIRURGICA DELL’INSUFFICIENZA PANCREATICA ENDOCRINA Norme dietetiche Terapia farmacologica: Ipoglicemizzanti orali Terapia insulinica: schemi combinati di Insulina long-acting (Glargine) ed insuline short-acting (Lispro, Aspart); microinfusori sottocutanei Glucagone?

TRAPIANTO DI INSULE PANCREATICHE Non validato nei casi di PT per neoplasie pancreatiche maligne Necessità di più donatori nell’allotrapianto per ottenere un adeguato numero di insule Necessità di terapie immunosoppressive nell’allotrapianto Raggiungimento dell’insulino-indipendenza in 1/3 dei casi Raggiungimento più precoce dell’insulino-indipendenza nell’allotrapianto ma minor persistenza della stessa nel tempo Durata dell’insulino-indipendenza correlato al numero di insule trapiantate UI di insulina giornaliere nei casi di insulino-dipendenza precoce: 3-12