Linee Guida e nuovi standard per la terapia marziale e con ESA Rolando Boggi U.O. Nefrologia e Dialisi Ospedale “Principe di Piemonte” Senigallia (AN) Silvi Marina, 24-26 maggio 2013

Anemia nella MRC La gestione dell’anemia secondaria alla malattia renale cronica è un aspetto che richiede la massima attenzione da parte del Nefrologo rappresentando una abituale e grave complicanza della MRC la cui frequenza aumenta con il progressivo deteriorarsi della funzione renale.

Prevalenza mondiale della CKD in fase dialitica: una epidemia in crescita 1990 0,5 milioni 2000 1 milione 2010 2 milioni

Incident counts & adjusted rates, by primary diagnosis (USRD 2007) Si è verificato un raddoppio del numero di pazienti nefropatici per la crescente incidenza di ipertensione, diabete mellito di tipo 2 e sindrome metabolica RemuzziCardiovMI1204 4

PRINCIPALI CAUSE DELLA ANEMIA NELLA IRC 1) Carenza RELATIVA di eritropoietina 2) Ridotta emivita degli eritrociti (70-80 gg vs.120) 3) Tossine uremiche (riducono la resistenza globulare) 4) Possibile carenza di: -ferro -Vitamina B12 -Acido folico 5) Piastrinopatia (facilita emorragie) 6) Sanguinamenti (GI, mestruazioni, ecc)

Several factors affect RBC formation in CKD Red blood cell formation is a complex process including multiple steps. It takes roughly 25 days from the beginning on level of the stem cell until a mature red blood cell is formed. In the early process the main trigger is erythropoietin, stimulating the propagation of stem cells and differentiation into erythroblasts. These steps are characterised by multiple transformation steps located in the bone marrow. The terminal differentiation and the final maturation into red blood cells is more dependent on the iron available for proper haemoglobin formation. In CKD several factors negatively influence this cascade. Uremic toxins and inflammatory processes might affect the more early steps, whereas the iron deficiency impairs the more later steps. However, a clear separation of the different toxins and pathophysiological processes and their effects on erythropoiesis can not be made. For example inflammatory processes not only impair the transformation of the different cell types but also have a huge impact on the iron handling. 6 Kalantar-Zadeh K et al. Advan Chron Kid Dis. 2009;16:143

Anaemia in CKD is multifactorial Renal insufficiency with relative deficit of EPO Anaemia In CKD Iron deficiency Appetite Absorption Needs Blood loss Inflammation Anaemia in CKD is a multi-factorial condition. Main driver is the impaired Epo synthesis but also the iron deficit resulting from decreased food consumption, reduced absorption and increased needs triggers the development of anaemia. Further factors negatively impacting the proper formation of red blood cells are the increased blood loss, inflammation and other drugs promoting anaemia. Drugs 7 Adapted from Huch R, Schaefer R, Thieme Publishers, 2006

Anemia nel nefropatico La gestione della anemia nei pazienti nefropatici ha subito una vera e propria rivoluzione nel corso degli ultimi venti anni, dopo l’introduzione nel 1989, della terapia con eritropoietina ricombinante umana Un corretto approccio alla terapia dell’anemia associata alla MRC è di fondamentale importanza per prevenire il rischio cardiovascolare nei pazienti nefropatici

ESA (Erythropoiesis Stimulating Agents) disponibili ESA a breve durata d’azione: - epoetina alfa - epoetina beta - biosimilari dell’epoetina emivita simile: 6–8 h ev e 19–24 h sc farmacodinamica e cinetica simili 1 o + somministrazioni /settimana ESA a media durata: - darbepoetina alfa emivita prolungata (~25 h ev e ~48 h sc) somministrazione ogni 1 o 2 settimane. ESA a lunga durata: - CERA (polietilenglicole Epo-beta) emivita: ~130 h sia ev che sc somministrazioni ogni 4 settimane. Locatelli F, Del Vecchio L. Kidney International 2009; S 111:S33–S37

L’ERA degli ESA Eritropoietina endogena ormone glicoproteico 165 aminoacidi Interazione recettori specifici espressi sui progenitori dei globuli rossi del midollo osseo Induzione di una serie di meccanismi intracellulari con fosforilazione di alcune chinasi Sopravvivenza, proliferazione e diffenziazione cellulare degli eritroblasti RNA messagero nei fibroblasti peritubulari del rene Pattern di glicosilazione

Fosforilazione chinasi eritroblasto Epo Fosforilazione chinasi sopravvivenza proliferazione differenziazione Epo Degradazione

Pattern di glicosilazione Numero ramificazione di acido sialico Epo naturale 7-11 Epo ricombinante Fino a 14 La glicosilazione svolge un ruolo essenziale nella modulazione delle conformazioni secondarie e terziarie della proteina L’aumentata quantità di carboidrati si accompagna a ridotta affinità recettoriale e aumentata emivita

Riduzione affinità con il recettore Darbepoietina (2001) (esa seconda generazione) (aumento da 3 a 5 le catene saccaridiche legate all’aminoacido rHuEpo P.M. 30.400 (40% nelle isoforme alfa e beta) Darbepoietina P.M. 37100 (52%) Riduzione affinità con il recettore Aumento emivita

C.E.R.A (2008) (Continuous Erythropoietin Receptor Activator) peghilazione Legame amidico tra alanina e lisina con metossi-PEG (polimero di 30.00 kD) CERA 60.000 kD Emivita fino 130 ore!!!!

Da comprimario è diventato coprotagonista nella correzione Il ferro Da comprimario è diventato coprotagonista nella correzione dell’anemia da MRC

FERROCINETICA Pool di Deposito (25% ) Pool di Trasporto (0,1%) Pool Funzionale (75%) Dieta 1-2 mg /die Transferrina -FE Sistema RE 600 mg Fegato 1000 mg Plasma 3 mg Emazie 1800 mg Tessuto Osseo 300 mg € Feci 1-2 mg /die Mioglobina 300 mg

Sideremia Transferrina Assorbimento intestinale e Trasporto plasmatico del Ferro Fe Non Eme Fe Eme DMT1 DMT1 HCP1 HCP1 Fe 2+ Efestina Ferroportina PLASMA Sideremia Transferrina Fe 3 + Fe 2+ Sat Tr = X 0.8 Transferrina

Captazione e Deposito del Ferro Cellulare I recettori della transferrina, sebbene si trovino su quasi tutte le cellule, sono tuttavia presenti sopratutto sugli epatociti, sugli eritrociti immaturi e sulle cellule a divisione rapida Pool labile del Ferro (LIP) Apo-Transferrina Ferritina Transferrina Recettori Solubili Della Transferrina Recettori Transferrina Transferrina

Deposito Reticolo-endoteliale del Ferro Ferritina Ferroportina Sistema RE ( Milza, Fegato) Fe 2+ PLASMA Ceruloplasmina Fe 3+ Emazie Senescenti ( >120 gg) Fe-Transferrina

Meccanismi di Regolazione dell’Omeostasi del Ferro Proteine fondamentali per rendere il ferro disponibile per il metabolismo cellulare: Transferrina (Tf) Recettore della transferrina (TfR) Ferritina (FR) Epcidina TfR, FR Tf

Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in the Liver* THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 276, No. 11, Issue of March 16, pp. 7806–7810, 2001 © 2001 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Printed in U.S.A. Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in the Liver* Received for publication, September 29, 2000, and in revised form, November 9, 2000 Published, JBC Papers in Press, December 11, 2000, DOI 10.1074/jbc.M008922200 Christina H. Park‡, Erika V. Valore‡, Alan J. Waring§, and Tomas Ganz‡¶ From the §Department of Pediatrics, Harbor-UCLA Medical Center, and ‡Departments of Medicine and Pathology,UCLA School of Medicine, Los Angeles, California 90059 LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity1 Alexander Krause, Susanne Neitz2, Hans-Ju«rgen Ma«gert, Axel Schulz, Wolf-Georg Forssmann, Peter Schulz-Knappe2, Knut Adermann* Niedersa«chsisches Institut fu«r Peptid-Forschung (IPF), Feodor-Lynen-Strasse 31, D-30625 Hannover, Germany Received 20 June 2000; accepted 31 July 2000 Edited by Pierre Jolles FEBS 24035 FEBS Letters 480 (2000) 147^150

Ruolo dell’Epcidina L'epcidina è una proteina prodotta fegato che svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi del Fe Viene prodotta in quantità definite in funzione: dei livelli di ferro ematico dei depositi di Fe dell'attività eritropoietica Ferroportina Ferroportina Svolge la sua azione modulatoria legandosi alla Ferroportina inibendo così la liberazione del ferro dalle cellule intestinali e di deposito R.E. al sangue. L’epcidina determina, pertanto, una riduzione dei livelli di ferro extracellulare Ferroportina L’epcidina è inoltre una piccola proteina della fase acuta e si correla positivamente con i livelli di IL-6, sembra svolgere pertanto un ruolo chiave nella determinazione e nel mantenimento dell'anemia da infiammazione cronica

Epcidina e trasporto del ferro Basse concentrazioni di epcidina: le molecole di ferroportina (Fpn) sono espresse sulla membrana cellulare con rilascio del ferro Alte concentrazioni di epcidina: l’epcidina si lega alle molecole di ferroportina che vengono internalizzate e degradate con riduzione progressiva del rilascio del ferro

EFFETTI DELLA CORREZIONE Riduzione di: -cardiac output -stroke volume -frequenza cardiaca -episodi di angina -ischemia miocardica Stabilizzazione dilatazione ventricolare sx Aumento resistenze vascolari periferiche Riduzione del numero di trasfusioni Miglioramento di: -qualità di vita -capacità di esercizio - funzioni cognitive -qualità del sonno -risposta immunitaria -funzione muscolare

Cardiovascular Risk Factors in CKD Traditional Risk Factors Older age Male sex Hypertension Higher LDL cholesterol Low HDL cholesterol Diabetes Smoking Physical inactivity Menopause Family history of CVD Left ventricular hypertrophy Nontraditional Risk Factors Albuminuria/proteinuria Homocysteine Lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) isoforms Lipoprotein remnants Abnormal calcium-phosphate metabolism Extracellular fluid overload Oxidative stress Inflammation Malnutrition Altered nitric oxide/endothelin balance Anemia I fattori di rischio cardiovascolare presenti nelle malattie renali croniche sono molto numerosi e si possono suddividere in tradizionali e non tradizionali. L’anemia appartiene al secondo gruppo. Sarnak M et al. Circulation 2003; 108: 2154-2169 25

LVH reduction after anemia correction in CKD pre-dialysis patients rHuEPO 260 220 180 LVMI (gr/m2) 140 Sulla base della chiara associazione tra anemia e outcome nei pazienti con IRC, è stato ipotizzato che la correzione dell’anemia potesse determinare una riduzione della massa cardiaca. La povertà di dati clinici è testimoniata dal fatto che questo studio, comprendente solo 11 pazienti, è stato pubblicato - seppure dieci anni fa - su una rivista autorevole come l’American Journal of Kidney Disease. Tale studio ha evidenziato che, correggendo il livello medio di emoglobina da 9 g/dl a 11.7 g/dl in pazienti in terapia conservativa, si otteneva una riduzione statisticamente significativa della massa del ventricolo sinistro. n=11 100 Hb 9.0 g/dl Hb 11.7 g/dl Basal 6 months Portoles J et al Am J Kidney Dis 1997; 29: 541-548 26

Effects of anemia correction on left ventricular wall thickness Septal Posterior wall 25 25 P<0.001 P<0.001 20 20 mm 15 mm 15 Questi altri dati supportano gli studi precedenti nel suggerire che la correzione dell’anemia riduca lo spessore della parete del ventricolo sinistro, a livello delle dimensioni sia del setto sia della parete posteriore. 10 10 5 5 10.5 13.4 10.5 13.4 Mean Hb Mean Hb Frank H et al Kidney Int 2004; 66: 832-840 27

Median change in LVMI, g/m2 Effect of rHuEPO on LVH in adults with severe CKD and Hb < 10 g / dl 30.0 P=0.01 20.0 20.0 10.0 7.8 0.0 Median change in LVMI, g/m2 -10.0 -12.0 Come si vede da questa diapositiva, vi è un effetto positivo del trattamento con eritropoietina nel ridurre il LVMI in soggetti con IRC avanzata ed emoglobina minore di 10 g/dl. Al contrario, nella popolazione di controllo non trattata si è riscontrato un aumento di tale parametro ecocardiografico. -20.0 -30.0 -40.0 r-HuEPO Controls Ayus JC et al. Kidney Int 2005; 68: 788-795 28

Mortality and hospitalisation risks and anemia Relative Risk of Death Relative Risk of Hospitalisation RR overall=0.94 per 1g/dl higher Hb (p=0.01) RR overall=0.95 per 1g/dl higher Hb (p<0.01) RR 1.4 1.29 1.22 1.2 1.1 1.06 1.02 1 1 1.0 0.9 0.8 Ref Ref P<0.001 Dati provenienti dallo studio DOPPS mostrano un’associazione tra riduzione del rischio relativo di morte e aumento dei valori di emoglobina; tale rischio si riduce del 6% per ogni aumento di 1 g/dl di emoglobina. Il rischio relativo di ospedalizzazione segue un andamento simile sino ai valori di emoglobina attualmente raccomandati dalle Linee Guida, mentre ricomincia ad aumentare per valori superiori a 12 g/dl, anche se in modo non statisticamente significativo. P=0.06 P=0.45 P=0.14 P=0.84 P=0.44 0.6 < 10 10-10.9 11-11.9 >12 <10 10-10.9 11-11.9 >12 N= ( 1671 ) ( 947 ) ( 763 ) ( 639 ) ( 1564 ) ( 911 ) ( 736 ) ( 632 ) Haemoglobin (g/dl) at study entry Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 108-120 29

Linee Guida Da diversi anni numerose Società Scientifiche e organi istituzionali hanno prodotto Linee Guida fornendo ai clinici raccomandazioni basate sui risultati di studi randomizzati e/o revisioni sistematiche Anche in campo Nefrologico quindi sono state prodotte numerose Linee Guida su vari argomenti, a volte con raccomandazioni non sempre congruenti

There is a clear relationship between anaemia and outcome

PRO Partial anemia correction improve outcome

HOWEVER Interventional trials of complete anaemia correction did not give the expected results

CREATE: open-label, randomised, multicentre trial Lo studio CREATE, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2006, ha valutato la normalizzazione dei livelli di emoglobina in pazienti con anemia da IRC, non in dialisi. N Engl J Med 2006; 355:2071-84 34

CREATE: open-label, randomised, multicentre trial Starting dose in both groups is 2000 IU NeoRecormon SC, self-administered with Reco-Pen Hb (g/dl) m f Time Inclusion: Hb 11.0–12.5 g/dl CrCl 15–35 ml/min n=605 16 14 12 10 8 6 Early intervention Target Hb: 13.0–15.0 g/dl Standard intervention Target Hb: 10.5–11.5 g/dl I pazienti arruolati dovevano presentare clearance della creatinina compresa tra 35 e 15 ml/min ed emoglobina tra 11 e 12.5 g/dl. I soggetti sono stati randomizzati ad una correzione precoce dell’anemia - per raggiungere un livello target di 13-15 g/dl - o ad una correzione più in linea con le raccomandazioni delle linee guida (target: 10.5-11.5 g/dl). Drueke T, Locatelli F et al. N Engl J Med 2006; 355; n°20, 2071-84 35

Tempo di comparsa evento cardiovascolare END POINT PRIMARIO Tempo di comparsa evento cardiovascolare Morte improvvisa Infarto del miocardio Scompenso cardiaco acuto TIA Ictus Complicanza di arteriopatia periferica Angor precordiale Aritmia cardiaca END POINT SECONDARIO - Morte per ogni causa

Figure 3. Time to the Primary End Point of a First Cardiovascular Event Hb 10.5-11.5 Hb 13-15 Group 1: 58 events (2%) Group 2: 47 events (1.5%) HR 0.78; 95% CI 0.53 to 1.14; P = 0.20 Drueke T, Locatelli F et al, N Engl J Med 2006

CREATE study: Hemoglobin levels over time Control arm target Hb Da notare come, in questo caso, gli effettivi valori medi di emoglobina rispecchiassero con maggiore fedeltà l’originale disegno dello studio. Tuttavia, anche in questo studio, i valori medi di emoglobina del braccio di controllo erano ai limiti superiori del range previsto e superiore al limite minimo di riferimento delle linee guida. Drueke T, Locatelli F et al. N Engl J Med 2006; 355; n°20, 2071-84 38

Conclusioni Studio CREATE Sebbene il grado dell’anemia sia un forte fattore predittivo di cattiva prognosi, la sua completa correzione non determina un miglioramento degli eventi sfavorevoli. Lo Studio raccomanda quindi la opportunità di perseguire una correzione parziale dell’anemia nell’uremico cronico.

CHOIR: open-label, randomised, multicentre trial Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 355:2085- 98

CHOIR Study : an open label randomised study Primary Composite End The primary end -point: the time to the composite of death, myocardial infarction hospitalisation for congestive heart failure or stroke N: 1432 CKD pts 125 vs 97 events HR 1.34; Group1 target: Hb 13.5 g/dl 95% confidence interval: 1.03 to 1.74 Group 2 target: Hb 11.3 g/dl P=0.03 Primary Composite End Point 0.30 3 6 9 12 15 18 22 24 27 30 33 36 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 Month Probability of composite Event High- Hemoglobin group Low - Hemoglobin group Lo studio CHOIR ha confrontato la probabilità di morte e di eventi cardiovascolari in due gruppi di pazienti con IRC in fase conservativa, randomizzati a due livelli di correzione dell’anemia (Hb 13.5 vs 11.3 g/dl). I pazienti randomizzati ad un target di emoglobina di 13.5 g/dl hanno evidenziato un aumentato rischio di morte e di eventi cardiovascolari, con un rischio relativo del 34% più elevato dei pazienti randomizzati a livelli di emoglobina più bassi, ma superiori al valore minimo suggerito dalle linee guida. Median FU 16 months 39 High - Hemoglobin 715 654 537 520 457 355 270 176 101 72 55 23 Low - Hemoglobin 717 660 524 530 499 327 293 182 107 57 44 23 Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 355:2085-98 41

CHOIR Study: an open label randomised study Median study duration: 16 months Group 1 target: Hb 13.5 g/dl Group 2 target: Hb 11.3 g/dl N: 1432 CKD pts Tuttavia, bisogna sottolineare che i valori medi di emoglobina del gruppo randomizzato ad un più alto target erano al di sotto di quanto dichiarato nel disegno del trial. Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 355:2085- 98 42

CONCLUSIONI STUDIO CHOIR L’uso del target di Hb a valori di 13,5 g/dl, confrontato a valori di 11,3 g/dl, è associato ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari (morte, infarto del miocardio, ospedalizzazione e scompenso cardiaco) Non si è assistito ad un miglioramento della qualità di vita

Valutazione clinica anemia Grado di anemia emoglobina (Hb) Tipo di anemia volume corpuscolare medio (MCV) emoglobina corpuscolare media (MCH) Attività eritropoietica conta assoluta reticolociti Riserve marziali ferritina Ferro funzionale disponibile per la eritropoiesi percentuale eritrociti ipocromici (HRC) saturazione della transferrina (TSAT)

Relevant guidelines and recommendations EBPG European Best Practice Guidelines Last update 2004 National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcome Quality Initiative Last update 2007 KDOQI European Renal Best Practice (will replace EBPG) Position statement from 2009/10 (recommendations) ERBP Position Statement following TREAT Several guidelines regarding the treatment of anaemia in chronic kidney disease have been published. The two most important are the European Best Practice Guideline (EBPG) and the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) guideline. Due to the fact that the EBPG has been updated last time in 2004 the European Renal Best Practice (ERBP) group published in 2009 and 2010 recommendations and comments on the treatment of anaemia in CKD. Actually the ERBP group is developing new guidelines. The guidelines provide recommendations regarding the diagnosis of anaemia, treatment targets, and the intervals for clinical laboratory evaluation of target parameters. ERBP 45

Guidelines and recommendations - Diagnosis EBPG KDOQI ERBP Date of publication 2004 2007 2009/10 Definition of anaemia Hb < 11.5 female Hb < 13.5 male1 Hb < 12.0 female Hb < 13.5 male Agree with KDOQI Lab Parameters for assessment Haemoglobin (Hb) MCH and MCV Absolute reticulocyte count Ferritin levels HRC or TSAT or CHr CRP Complete blood count (incl. Hb, MCH, MCV, MCHC, WBC count differential platelet count) TSAT or CHr In general the EBPG and the KDOQI guideline make similar recommendations but are definitely not identical. The ERBP recommendation agree to the KDOQI guidelines. Anaemia is solely defined by the Hb. In the older EBPG it is defined by a Hb < 11.5 in female and a Hb < 13.5 in male patients. KDOQI and ERBP define the anaemia as Hb < 12.0 in female and Hb < 13.5 in male patients. Also for the recommended laboratory parameters to be determined in addition to the Hb to differentiate the diagnosis there are some differences between the guidelines. In general the blood count, reticulocytes, ferritin and TSAT or haemoglobin content of the reticulocytes (CHr) should be determined. The combination of these parameters gives a comprehensive overview regarding the function of the different players in the erythropioetic process. Hb, corpuscular volume and corpuscular haemoglobin content are the parameters describing the anaemic state. The reticulocyte count reflects the action of erythropioetin and is the most sensitive sensor for the effect of erythropoietin treatment. Ferritin reflects the complete body iron pool and uncovers a potential iron deficit. Both TSAT and the haemoglobin content of reticulocytes reflect the iron transport from the stores to the bone marrow. EBPG also suggests to measure CRP as an inflammation marker because inflammatory processes have been shown to negatively impact iron metabolism. However, due to the fact that the CRP value have not direct therapeutic relevance KDOQI and ERBP do not recommend the determination of CRP in the context of anaemia management. 1 Hb < 12.0 if older than 70 years

Guidelines and recommendations – treatment targets EBPG KDOQI ERBP Haemoglobin Lower limit: 11 g/dl Upper limit: 12-14 g/dl1 Generally: 11-12 g/dl Hb should not exceed 13 g/dl Agree with KDOQI Iron Ferritin > 100 µg/dl (200-500 µg/dl)2 HRC < 10% (< 2.5%)2 or TSAT > 20% (30%-40%)2 or CHr > 29 pg (~35 pg) 2 Ferritin > 200 µg/dl3 (-500 µg/dl)2 TSAT > 20% or CHr > 29 pg The recommended target ranges in the guidelines slightly differ with respect to some parameters. The Hb target range in the EBPG is defined depending on concomitant diseases whereas in the KDOQI guideline the target range is just defined as 11 g/dl – 12 g/dl. The authors of the ERBP recommendations agree with the KDOQI definitions. The differences in the iron treatment targets are not substantial. The ferritin levels should be in a range between 200 µg/dl and 500 µ/dl and the TSAT should exceed 20%. Alternatively to TSAT the haemoglobin content of the reticulocytes should be higher than 29 pg. The percentage of hypochromic red blood cells is mentioned in the EBPG as a possible marker but KDOQI and ERBP do not recommend it.

Guidelines and recommendations – iron treatment EBPG KDOQI ERBP Route of administration i.v. Agree with KDOQI Iron lab Stable Hb, no ESA: every 2-6 months During ESA titration with iron: every 1-3 months w/o iron: every 4-6 weeks With ESA in target Hb: every 1-3 months (blood samples should be drawn at least one week after the last administration of >100 mg iron) During ESA titration: every month All other patients every three months All guidelines agree that iron treatment in haemodialysis patients should follow the intravenous route. Regarding the intervals of laboratory measurements of iron parameters there are differences between the EBPG and the KDOQI guideline. The recommendations of KDOQI are very simple. Iron lab should be determined every month in patients receiving Epo and every three months in all other patients. The ERBP recommendations agree to the KDOQI guideline. The intervals recommended in the EBPG are somewhat more differentiated and less strict. EBPG distinguishes three situations: patients with stable Hb not on ESA, patients under ESA titration, and patients under ESA treatment with stable doses. Patients under ESA treatment should be checked every one to three months, somewhat more frequent during the titration phase. Patients not on ESA treatment should be checked every two to six months. Additionally, a very important point, only mentioned in the EBPG, is the fact that iron lab should be determined at least one week after the last administration (of > 100 mg). 48

TREAT: Trial to Reduce Cardiovascular Events With Darbepoetin alfa Therapy Hypotheses: Treatment of anemia with darbepoetin alfa in subjects with chronic kidney disease (CKD) and Type 2 diabetes mellitus decreases mortality and cardiovascular (CV) morbidity Treatment of anemia with darbepoetin alfa in subjects with CKD and Type 2 diabetes mellitus will delay the progression to ESRD N ~ 2000 Darbepoetin alfa (Target Hb 13 g/dL) Study Population Hb ≤ 11 g/dL eGFR 20-60 mL/min/1.73 m2 Type 2 DM Design – randomized (1:1), double blind, placebo-controlled TREAT stands as one of the largest but one of the most important OUTCOMES studies Was designed to answer an important and outstanding question In light of observational studies data that suggested an Well rationalised To answer an important question (never really tested) in the hope of advancing mtm of CVS risk Well designed best evidence way (sample size /powering /design: placebo controlled, randomised double blind best evidence…) Need to consider : Special pt population, managed in a special way (outside the current label) Main Points: This slide provides a schematic of the TREAT study design.1 TREAT will provide pivotal data that can advance the management of cardiovascular risk in patients with CKD, and inform the next generation of guidelines for anemia management in patients with CKD. Background Information: The TREAT study’s primary hypothesis is that treatment of anemia with Aranesp® in subjects with CKD and Type 2 diabetes mellitus will decrease mortality and CV morbidity. The TREAT study also hypothesizes that treatment of anemia with darbepoetin alfa in subjects with CKD and Type 2 DM will delay the progression to ESRD.1 TREAT was designed as a placebo-controlled, double-blind trial to offer the highest level of evidence, with registrational intent. TREAT was initiated in 2004, and is fully enrolled. The targeted accumulation of endpoints (1,203 patients with primary endpoints) remains on track. Reference: Amgen. Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp® Therapy (TREAT) protocol. Amendment 3 update. April 17, 2008. N ~ 2000 Placebo (rescue if Hb < 9 g/dL) Event-driven: :~1,203 subjects with cardiovascular primary endpoint Subjects stratified at randomization by Baseline level of proteinuria History of CV disease Study site – for administrative reason, and not used for adjustment in analysis Median time on study: 29.1 months with 9,941 total patient years 50

METHODS In this study involving 4038 patients with diabetes, chronic kidney disease, and anemia, we randomly assigned 2012 patients to darbepoetin alfa to achieve a hemoglobin level of approximately 13 g per deciliter and 2026 patients to placebo, with rescue darbepoetin alfa when the hemoglobin level was less than 9.0 g per deciliter ENDPOINTS The primary end points were the composite outcomes of death or a cardiovasculr event (nonfatal myocardial infarction, congestive heart failure, stroke, or hospitalization for myocardial ischemia) and of death or end-stage renal disease

Mean Hemoglobin levels throught 48 months

Composite and Component End Points

Cardiovascular Composite End Point

Death of Any Cause

Fatal or Nonfatal Congestive Heart Failure

Fatal or Non-fatal Myocardial Infarction and Myocardial Ischemia

Fatal or non-fatal Stroke

Kaplan-Meier Estimates of the Probability of Renal Outcomes

Kaplan-Meier Estimates of the Probability of Renal Outcomes

CONCLUSIONI DELLO STUDIO TREAT La somministrazione di Darbepoietina nei pazienti diabetici, uremici e anemici in trattamento conservativo non riduce il rischio di entrambi i due outcomes compositi primari (morte o evento cardiovascolare -morte o evento renale). E’ stato osservato un aumento del rischio di evento acuto cerebrovascolare.

SUGGERIMENTI ERBP In patients with type 2 diabetes not undergoing dialysis (and probably in diabetics at all CKD stages), more caution is needed when treating anaemia with ESA therapy. In diabetic patients with a history of stroke, a lower target is more sensible (10–12 g/dL), balancing the risk–benefit of treatment and the desired Hb target in the individual patient. It is also of paramount importance to involve the patient in the decision making, and seek their personal views after a discussion about the benefits/risks of treatment. On this respect, the patient’s opinion should be carefully taken into consideration. The risk–benefit of increased transfusions should also be considered carefully, especially for patients eligible for transplantation.

SUGGERIMENTI ERBP In diabetic patients with ischaemic heart disease or with a previous history of stroke, possible benefits of reduced need for coronary revascularization procedures and transfusions should be weighed up against an increased risk of stroke recurrence, when deciding which Hb level to aim for, and use of the lowest possible doses of ESA appears reasonable. In patients with CKD and a previous history of cancer, the risk of tumour recurrence and related death should be considered when deciding whether or not to start ESA treatment. Again, in these patients, the lowest possible doses of ESA should be used.

SUGGERIMENTI ERBP Iron administration is an important factor for the successful treatment with any kind of ESA, in order to use the lowest dose for reaching and maintaining the desired Hb target. ESA treatment should not be started in patients who are iron-deficient. Iron replacement should be used first in any CKD patient who is proven or likely to be iron-deficient, and only once the iron stores are replete should ESA therapy be initiated. In CKD patients, ESA treatment should be considered when Hb levels are consistently (i.e. measured twice at least 2 weeks apart) below 11 g/dL (possibly < 10 g/dL in patients with type 2 diabetes and with a history of strokes), and all other causes of anaemia have been excluded; the threshold for treatment should be decided according to patient characteristics and symptoms, and the desired Hb target.

SUGGERIMENTI ERBP ESA treatment should be started at a low dose, to avoid overshooting to high Hb levels; dose adjustments should be made smoothly in the following months in order to avoid too rapid increases in Hb levels (Hb increases of >2 g/dL per month should be avoided if possible). The use of high ESA doses in patients who are hyporesponsive to treatment should be carefully evaluated; increased cardiovascular risk should be weighed against the possible benefits of anaemia correction. It seems wise to avoid progressively increasing the ESA dose in those patients who do not respond to treatment as expected or in whom it is obvious that worsening of anaemia is linked to non-renal factors. The risk–benefit of red cell transfusions should be considered carefully, especially for patients eligible for transplantation.

CAUSE DI SCARSA RISPOSTA Più frequenti Meno frequenti Deficit di Ferro, B12, folati Scarsa compliance alla terapia Infezioni, infiammazione Perdite ematiche Sottodialisi Iperparatiroidismo Tossicità da Al Deficit di folati o Vit B12 Emolisi Malattie mielodisplasiche Emoglobinopatie ACE-I Deficit di carnitina Anticorpi anti-EPO causa di PRCA

Resistenza all’ESA (cause di outcome sfavorevoli) Non i valori elevati di Hb La eccessiva dose di eritropoietina Pressione arteriosa Endotelina-1 Renina Angiotensina Prostaglandine Cellule muscolari lisce Piastrine Sistema della coagulazione

Possibili cause e meccanismi della resistenza agli ESA Riduzione riserve di ferro e trombocitosi reattiva Aumento epcidina determina riduzione assorbimento enterico di ferro e sequestro di ferro nel sistema monocitico-macrofagico Stabilità livelli ematici di EPO

Possibili soluzioni a queste problematiche Studi di correzione ARCTOS (Macdougall et al, Am J K D 2008) AMICUS (Klinger et al, Clin J Am Soc Nephrol, 2007) Studi di mantenimento MAXIMA (Levin et al, Lancet, 2007) PROTOS (Sulowicz et al,Clin J Am Soc Nephrol, 2007) STRIATA (Canaud et al, NDT, 2008) RUBRA (Spinowitz, Am J Nephrol, 2008) PATRONUS (Carrera et al, NDT, 2010)

Safety concerns in CKD patients with cancer Anaemia management in patients with chronic kidney disease: a position statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) Francesco Locatelli, Adrian Covic, Kai-Uwe Eckardt, Andrzej Wiecek, and Raymond Vanholder; On behalf of the ERA-EDTA ERBP Advisory Board Safety concerns in CKD patients with cancer ESA therapy should be cautiously used in patients with CKD and malignancies as no information is available concerning the risk of mortality and tumour growth in this subset of patients. F. Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant 2009 Feb; 24(2): 348-54

Should we stop treating our patients with ESAs?

Should we stop treating our patients? Locatelli, Del Vecchio, Casartelli N ENGL MED 362; 7 Feb 18, 2010

Nearly half these patients received darbepoetin alfa (the mean dose was not reported); this cannot be considered true “placebo” Given that the mean achieved hemoglobin level in the control group (10.6g per deciliter)… there is no evidence that we should stop treating anemia Locatelli, Del Vecchio, Casartelli N ENGL MED 362; 7 Feb 18, 2010

Linee guida SIN (1) Nei soggetti nefropatici cronici (non in terapia sostitutiva), un target di Hb pari a 11.3 g/dl andrebbe preferito rispetto a un target di Hb > 13.5 g/dl (livello di evidenza 2) Il Target di Hb preferibile nei pazienti in trattamento sostitutivo emodialitico in assenza di cardiopatia severa può essere di 11.0-11.5 g/dl in virtù della mancata evidenza di un beneficio in termini di sopravvivenza con il ricorso ad un target superiore (Hb = 14.0 g/dl) (livello 2)

Linee guida SIN (2) Il target di Hb preferibile nei pazienti in trattamento sostitutivo emodialitico con cardiopatia severa (cardiopatia ischemica: angina pectoris in trattamento, rivascolarizzazione, infarto; scompenso cardiaco con necessità di ospedalizzazione o ultrafiltrazione) deve essere di 10.0-10.5 g/dl (livello 1) Target di Hb progressivamente maggiori si associano ad un incremento della qualità di vita, benchè questo parametro sia stato principalmente valutato in studi osservazionali o con il ricorso a scale di valutazione non validate.

L’efficienza si raggiunge ottimizzando i LINEE GUIDA SIN L’efficienza si raggiunge ottimizzando i parametri delle somministrazioni individuali piuttosto che applicando uno schema medio a tutti i pazienti.

.....concludendo.....

Mescolare lentamente fino a cottura RICETTA PER TRATTARE L’ANEMIA NELLA IRC ESA un cucchiaio Ferro un cucchiaino Mescolare lentamente fino a cottura

Grazie per l'attenzione!!!!

Relationship between Hb level and mortality: observational studies: reference 11 to 12 g/dL Volkova and Arab. Am J Kidney Dis 2006; 4: 24-36 80

TREAT: randomised, double-blind, multicentre trial N Engl J Med 2009; 361:2019-32

TREAT study: mean hemoglobin levels throught 48 months Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2009; 361:2019-32

Cambiamenti percentuali ed assoluti nel dosaggio medio di ESA nei diversi stati partecipanti al DOPPS I, II e III

Andamento dei valori medi di ferro somministrato per via e.v nei diversi stati partecipanti al DOPPS I, II e III

Associazione tra valori di emoglobina e andamento del rischio relativo di morte in pazienti emodializzati.

Dose media di ESA (unità di eritropoietina per via endovenosa alla settimana) e livelli di emoglobina nei diversi Paesi partecipanti a DOPPS I, II e III.

STUDIO DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) Il DOPPS rappresenta l’esempio classico di come studi osservazionali ben disegnati, in accordo a criteri metodologici chiari e specifici, possano permettere di ottenere delle informazioni di buona qualità nell’ambito della pratica clinica quotidiana DOPPS 1 (1996-2001) DOPPS 2 (2002-2004) DOPPS 3 (2005-2008)

EBPG vs. KDOQI guidelines in HD Parameter EBPG KDOQI (and ERBP) Definition of anaemia f: Hb < 11.5 g/dl m: Hb < 13.5 g/dl1 f: Hb < 12.0 g/dl m: Hb < 13.5 g/dl Hb treatment target lower limit: 11 g/dl upper limit: 12 – 14 g/dl2 upper limit: 13 g/dl Iron treatment targets Ferritin > 100 µg/l (200 – 500 µg/l) > 200 µg/l (– 500 µg/l) Iron utilisation HRC < 10% or TSAT > 20% or CHr > 29 pg TSAT > 20% or CHr > 29 pg Route of iron administration i.v. When directly comparing the major recommendations of the EBPG and the KDOQI guideline no big difference between the anaemia guidelines reveals, although they are not identical in all points. In the EBPG a bit lower Hb is accepted for female patients. The difference between guidelines regarding treatment targets of Hb levels is the fact that the EBPG differentiates for co-morbidities when defining the upper limit. The treatment targets for iron are roughly the same in the guidelines although EBPG accept lower ferritin levels compared to the KDOQI guideline and the ERBP recommendations. 1 <70 years 2 depending on co-morbidities 89

IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing hepcidin

Plasma hepcidin levels in healthy controls, patients with chronic kidney disease (CKD), and hemodialysis patients (HD) Damien R Ashby, KI 2009 Damien R Ashby, KI 2009

DEFINIZIONE DI ANEMIA NELLA IRC Linee guida europee (2004) ANEMIA se: Hb < 11.5 g/dl nelle donne Hb < 13.5 g/dl nei maschi (anziani >70 aa <12 g/dl ) (per i pazienti che vivono fino a 1500 m di altitudine) Quando la Hb scende sotto questi limiti è raccomandato l’inizio della diagnostica dell’anemia. Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) NDT 2009;24:348–354