Evolving strategies in Radiation oncology Roma 3-5 giugno 2004 Definition of VOI and physical and biological optimization of radiation treatment Giorgio Arcangeli

STRATEGIE PER DIVARICARE LE DUE CURVE DI PROBABILITA’ DI RISPOSTA IN FUNZIONE DELLA DOSE – TCP e NTCP Ridurre la dose totale ai tessuti sani mediante l’uso di campi di irradiazione conformati 3-D Sfruttare la diversa sensibilità al frazionamento tra i tessuti sani e i tumori

Procedimenti per l’ottimizzazione del trattamento radiante Procedimenti per l’ottimizzazione del trattamento radiante Definizione del CTV/PTV Definizione del CTV/PTV Definizione degli OR Definizione degli OR Definizione della distribuzione della Definizione della distribuzione della dose e dei limiti dose-volume dose e dei limiti dose-volume Definizione del frazionamento secondo le caratteristiche cliniche Definizione del frazionamento secondo le caratteristiche cliniche e biologiche del tumore e degli OR e biologiche del tumore e degli OR

CTVCTV GTV+ malattia subclinica Adiacente al GTV Adiacente A distanza dal GTV A distanza dal GTV

Percentuale di foci neoplastici situati a varie distanze dal bordo del “Gross Tumor Volume” Breast cancers, pathologic sizes  2 cm, n=130 A: No tumor foci outside the tumor B: Tumor foci within 2 cm of the reference tumor C: Non invasive tumor foci further than 2 cm D: Invasive tumor foci further than 2 cm From: Holland et al. Cancer, 56: , 1985

Esempio di un GTV (area striata) e dei CTV per sospette estensioni microscopich e intorno al GTV (CTV1) e ai linfonodi regionali (CTV2)

PTVPTV Concetto geometrico che circoscrive variazioni e incertezza Internal margin (IM) (variazionifisiologiche) (variazionifisiologiche) CTV + Set up margin (SM) (variazionitecniche) (variazionitecniche)

Terapia adiuvante dei tumori gastrici resecati con intento curativo

Definizione del CTV Stadiazione: definizione della malattia macroscopica Stadiazione: definizione della malattia macroscopica Drenaggi linfatici: definizione anatomica della via di diffusione Drenaggi linfatici: definizione anatomica della via di diffusione Incidenza e sede di recidiva: definizione della probabilità della malattia microscopica Incidenza e sede di recidiva: definizione della probabilità della malattia microscopica Stadiazione: definizione della malattia macroscopica Stadiazione: definizione della malattia macroscopica Drenaggi linfatici: definizione anatomica della via di diffusione Drenaggi linfatici: definizione anatomica della via di diffusione Incidenza e sede di recidiva: definizione della probabilità della malattia microscopica Incidenza e sede di recidiva: definizione della probabilità della malattia microscopica

Locoregional failure after resection of gastric cancer Failure area Clinical (n=130) Reoperation (n=107) Autopsy (n=120) Gastric bed21%54%52% - 68% Anastomosis or stumps 25%26%54% - 60% Abdominal or stab wound -5%- Lymphnodes8%42%52% Smalley SR, Gunderson LL, 1997

Gastric cancer 260/1,074 (24%) patients Whittington 1990, Bleiberg 1989, Regine 1992, Slot 1989, Gez 1986, Dickson 1955, Gill 1990, Allum 1989 Surgical margins + in gross total excision

Strutture da includere nel CTV Letto tumorale, stomaco residuo Linfonodi regionali Moncone duodenale, Moncone duodenale,anastomosi

Linfonodi N paracardiali dx/sn 3-4 piccola/grande curva 5-6 sopra/sottopilorici Linfonodi N 2 7 a. gastrica sn 8 a. epatica comune 9 asse celiaco ilo/a. splenica Linfonodi N 3 12legam. Epato-duoden. 13retropancreatici 14 a. mesenterica Linfonodi N 4 15vena colica media 16 paraaortici Localizzazione dei linfonodi nel cancro gastrico secondo il sistema Giapponese

Nodalgroup Pattern of nodal metastases from gastric cancer Pattern of nodal metastases from gastric cancer Station N° (JGCA) Upperthird(%)Middlethird(%)Lowerthird(%) Lesser/greater curvature 3/4 Lesser/greater curvature 3/ Right gastric a., suprapiloric 5 Right gastric a., suprapiloric 5 Infrapyloric 6 Infrapyloric Common hepatic a. 8 Common hepatic a Celiac axis 9 Celiac axis Splenic a./hilum 10/11 Splenic a./hilum 10/11 Hepatoduodenal ligament 12 Hepatoduodenal ligament 12 Others (distant nodes) Others (distant nodes) Left gastric a. 7 Left gastric a Modified from Maruyama by Tepper & Gunderson, Semin Radiat Oncol 2002 Paracardia 1/2 Paracardia 1/2

Paraortic N. Celiac axis N. Retroaortic N. suprarenal Hepatic artery n. Left gastric N. Splenic nodes, suprapancreatic splenic hilum

Pancreaticoduodenal N. Paraortic N. Retroaortic N. Super. mesenteric N. Renal hilum N. Preaortic N:

TARGET Cuore Fegato Midollo Rene

TARGET Cuore Midollo Reni

OrganiarischioOrganiarischio Midollo spinale Polmone Cuore Esofago Rene omolaterale Rene controlaterale Fegato Intestino

Le dosi di tolleranza dei tessuti sani Emami B. et al, 1991 (2 Gy/Fr, 5 giorni/settim.) TD 5/5 (Gy) TD 50/5 (Gy) Endpoint 1/32/33/31/32/33/3 Esofago Disfagia cronica  grado 2  grado 2 Midollo 5 cm cm cm 47 5 cm cm cm -- Mielite / necrosi Polmone Polmonite Retto Proctite / stenosi necrosi / fistula Fegato Epatopatia Vescica Contrattura / perdita di volume

a.Struttura seriale a (midollo spinale) b.Struttura parallela b (polmoni) c.Struttura parallela-seriale (cuore: miocardio c coronarie) coronarie) d d.Combinazione di strutture parallele e seriali (nefrone) Esempi di strutture di organizzazioni tissutali

Effetto volume in studi sperimentali nel midollo spinale mediante l’ED50 ReferenceSpecies ED50 difference (Gy) (dose/fraction) ED50 difference (Gy) (single dose equivalent) Field size (change) Hopewell et al. Rat (paralysis) 29.5 (single dose) mm(4x) Hopewell et al. Rat (vascular lesions) 5.6 (single dose) mm(4x) Van der Kogel Rat (paralysis) 22.0 (single dose) mm(3x) Powers et al. Dog (clinical signs) cm (5x) Powers et al. Dog (pathological lesions) 8.3 – – cm (5x) Schultheiss et al. Monkey (clinical sign) cm (4x) Van den Aardweg et al. Pig 1.3 (single dose) – 10 cm (4x)

Patogenesi dell’effetto volume nell’irradiazione del midollo spinale La capacità di migrazione degli oligodendrociti è limitata a 1 cm, anche se la proliferazione degli assoni potrebbe coprire un campo di 4 cm. Essendo il danno midollare correlato al danno vascolare, l’effetto volume può essere in relazione al circolo collaterale e/o alla capacità di rivascolarizzazione dai confini del campo irradiato. La quantità liberata di citochine e mediatori dell’infiammazione può essere influenzata dal volume di midollo irradiato.

Curve di dose-risposta parallele o volume-dipendenti di lesioni patologiche severe per diverse lunghezze di midollo spinale irradiato Powers BE, R&O 1998  20 cm  4 cm

Dose-risposta delle lesioni patologiche e dei sintomi neurologici per diverse lunghezze di midollo spinale irradiato Powers BE, R&O 1998 Sintomi neurologici ‣ 20 cm  4 cm Lesioni patologiche  20 cm  4 cm

Esiste una correlazione tra lesioni patologiche e segni neurologici solo per grandi volumi di midollo irradiato.È necessario quindi distinguere l’aumento di probabilità dell’effetto in funzione dell’aumento del volume irradiato, dall’aumento della morbidità dovuta allo stesso effetto in un volume maggiore. Il verificarsi di lesioni in sottoregioni del midollo che non solo non interessano l’intera sezione ma consentono una compensazione clinica se localizzate in sottoregioni non motorie suggerisce l’ipotesi che il midollo spinale può funzionare come un tessuto assestato in modo parallelo. Danno e morbidità nell’irradiazione del midollo spinale 11 22

Curve dose-volume con modello di Lyman per il 5% iso – epatite attinica Dawson LA, Sem Rad Oncol 2001 (Ann Arbor) (Emami)

Definizione e quantificazione degli OR PolmonePolmone CuoreCuore Midollo spinale EsofagoEsofago L 60 (cm di organo irradiati con  60 Gy) L 50 (cm di organo irradiati con  50 Gy) L 46 (cm di organo irradiati con  46 Gy) L 60 (cm di organo irradiati con  60 Gy) L 50 (cm di organo irradiati con  50 Gy) L 46 (cm di organo irradiati con  46 Gy) V 60 = % di volume polmonare che riceve  60 Gy V 30 = % di volume polmonare che riceve  30 Gy V 20 = % di volume polmonare che riceve  20 Gy V 60 = % di volume polmonare che riceve  60 Gy V 30 = % di volume polmonare che riceve  30 Gy V 20 = % di volume polmonare che riceve  20 Gy V 60 = % di volume cardiaco che riceve  60 Gy V 35 = % di volume cardiaco che riceve  35 Gy V 20 = % di volume cardiaco che riceve  20 Gy V 60 = % di volume cardiaco che riceve  60 Gy V 35 = % di volume cardiaco che riceve  35 Gy V 20 = % di volume cardiaco che riceve  20 Gy L 66 cm di organo irradiati con  66 Gy L 50 cm di organo irradiati con  50 Gy L 40 cm di organo irradiati con  40 Gy L 66 cm di organo irradiati con  66 Gy L 50 cm di organo irradiati con  50 Gy L 40 cm di organo irradiati con  40 Gy

Definizione e quantificazione degli OR Rene omolaterale Rene controlaterale FegatoFegato IntestinoIntestino V 40 = % di volume epatico che riceve  40 Gy V 30 = % di volume epatico che riceve  30 Gy V 40 = % di volume epatico che riceve  40 Gy V 30 = % di volume epatico che riceve  30 Gy V 30 = % di volume renale che riceve  30 Gy V 25 = % di volume renale che riceve  25 Gy Anse intestinali presenti nel campo V 30 = % di volume renale che riceve  30 Gy V 25 = % di volume renale che riceve  25 Gy

Limitazione della dose agli OR PolmonePolmone CuoreCuore Midollo spinale EsofagoEsofago L 60  1 cm L 50  4 cm L 46 = x cm L 60  1 cm L 50  4 cm L 46 = x cm V 60  20% V 30  35% V 60  20% V 30  35% V 60  30% V 35  50% V 60  30% V 35  50% L 66  10 cm L 60  15 cm L 40 = x cm L 66  10 cm L 60  15 cm L 40 = x cm

Limitazione della dose agli OR Rene omolaterale Rene controlaterale FegatoFegato IntestinoIntestino V 40  50% V 30  70% V 40  50% V 30  70% V 30  50% V 25  75% V 30  50% V 25  75% V 30  20% V 25  30% V 30  20% V 25  30% Dose max  55 Gy

STRATEGIE PER DIVARICARE LE DUE CURVE DI PROBABILITA’ DI RISPOSTA IN FUNZIONE DELLA DOSE – TCP e NTCP Ridurre la dose totale ai tessuti sani mediante l’uso di campi di irradiazione conformati 3-D Sfruttare la diversa sensibilità al frazionamento tra i tessuti sani e i tumori

Adjuvant treatment in gastric cancer Comparison of the treatment schedules RT I.R.E. 55 Gy/50 Fr/5 w (b.i.d.) BED 10 = 61 Gy - BED 3 = 75 Gy RT INT Gy/25 Fr/5 w (1 Fr/day) BED 10 = 53 Gy - BED 3 = 72 Gy 5-Fu I.R.E.200 mg/m 2 /day Total dose = 6800 mg/m 2 /34 days 5-Fu INT mg/m 2 /days 1-3/w1&5 Total dose = 3000 mg/m 2 /34 days

Dose massima e percentuale dei volumi irradiati con 40, 30 e 25 Gy Rene dx Rene sin Midollo spinale -30%31% -30%31% -22%33% -22%33% Gy Gy FegatoFegato 28%51%- V 40 V 30 V 25 Dose max

Recidive negli studi INT 0116 e I.R.E. Recidiva locale Recidiva regionale e peritoneale peritoneale MetastasiMetastasi 21 (7%) 51 (19%) 3 (7,5%) 21 (7%) 51 (19%) 3 (7,5%) 76 (27%) 126 (46%) 8 (25%) 76 (27%) 126 (46%) 8 (25%) 36 (13%) 32 (12%) 9 (22%) 36 (13%) 32 (12%) 9 (22%) INT 0116 INT 0116 RT/CT Controlli I.R.E. (n. 281) (n. 281) (n. 40)

Arcangeli G 2001 Confronto delle sopravvivenze tra gli studi INT0116 e I.R.E. Macdonald JS 2001 P=0.005

 Grade 2 toxicity Nausea - Vomit 9/40 ( 22,5 %) Diarrhea 1/36 ( 2,8 %) Abdominal pain 1/39 ( 2,6 %) Leukopenia 8/40 ( 20 %) Piastrinopenia 1/40 ( 2,5 %) Days Days > Arcangeli G 2001 Treatment delay  Grade 3 toxicity Confronto delle tossicità tra gli studi INT0116 e I.R.E. Macdonald J S 2001 Treatment cessation

Radioterapia dei tumori del rinofaringe

STRATEGIE PER DIVARICARE LE DUE CURVE DI PROBABILITA’ DI RISPOSTA IN FUNZIONE DELLA DOSE – TCP e NTCP Ridurre la dose totale ai tessuti sani mediante l’uso di campi di irradiazione conformati 3-D Sfruttare la diversa sensibilità al frazionamento tra i tessuti sani e i tumori

Definizione del CTV Stadiazione: definizione della malattia macroscopica Stadiazione: definizione della malattia macroscopica Drenaggi linfatici: definizione anatomica della via di diffusione Drenaggi linfatici: definizione anatomica della via di diffusione Incidenza e sede di recidiva: definizione della probabilità della malattia microscopica Incidenza e sede di recidiva: definizione della probabilità della malattia microscopica Stadiazione: definizione della malattia macroscopica Stadiazione: definizione della malattia macroscopica Drenaggi linfatici: definizione anatomica della via di diffusione Drenaggi linfatici: definizione anatomica della via di diffusione Incidenza e sede di recidiva: definizione della probabilità della malattia microscopica Incidenza e sede di recidiva: definizione della probabilità della malattia microscopica

Clinically detected nodal metastases on admission in nasopharyngeal cancer at MDAH N 0 N 0 8% - 17% N 1 N 1 6% - 12% N 2 - N 3 N 2 - N 3 72% - 82% From Lindberg R, Cancer 1972

Distribution of clinical metastatic neck nodes from nasopharyngeal tumors From Bataini 1985, Lindberg 1972, Sham 1990, Chong 1995, Chua 1997

Incidence of local and regional failure in nasopharyngeal cancer T1-T2 T1-T213%-28% T3-T4 T3-T426%-100% N1-N2 N1-N28%-30% N3 N311%-83% Hoppe 1976, Mesic 1981, Petrovich 1985, Kajanti 1990, Lee 1992, Perez 2004

Classification of neck nodes Level Group Ia submental Ib submandibular II upper jugular III middle jugular IV lower jugular V posterior triangle VI anterior compartment Robbins KT 1998

Delineazione dei livelli dei Linfonodi latero-cervicali N 0 nel collo superiore Gregoire and Levendag 2003

Delineazione dei livelli dei Linfonodi latero-cervicali N 0 nel collo medio

Delineazione dei livelli dei Linfonodi latero-cervicali N 0 nel collo inferiore Gregoire and Levendag 2003

Target volume determination for nasopharyngeal cancer Clinical GTV CTV1 CTV2 T 1- 2 N 0 Primary RP + Ipsilat: III,IV Ipsilat: II,V Controlat: all lev T N + Primary RP + Controlat: all lev + N + Ipsilat: all lev N 2c Primary RP+ all levels N + Ipsilat/controlat

OrganiarischioOrganiarischio Midollo spinale Tronco encefalico Chiasma ottico Coclea Parotidi

Limitazione della dose agli OR TroncoencefalicoTroncoencefalico ChiasmaChiasma Midollo spinale ParotidiParotidi L 60  1 cm L 50  4 cm L 46 = x cm L 60  1 cm L 50  4 cm L 46 = x cm V 60  5% V 55  20% V 60  5% V 55  20% D. Max = 60 Gy D. Media ≤ 35 Gy CocleaCoclea D. Media ≤ 50 Gy

Plan Comparison CONFORMAL PLAN PRESCRIPTION –GROSS DISEASE:  70 Gy –MICRO. DISEASE:  54 Gy TRADITIONAL PLAN PRESCRIPTION –GROSS DISEASE: 70 Gy –MICRO. DISEASE: 54 Gy LATS TO 36 Gy PLAN FOR 34 Gy LATS TO 70 Gy ee POST E - STRIPS

IMRT del Rinofaringe Prescrizione di dose CTV 1 CTV 2 GTVGTV T e N cm 70 Gy (2.12 Gy x 33 frazioni) T e N cm 70 Gy (2.12 Gy x 33 frazioni) Ln RF, II e III livello cm 59.3 Gy (1.8 x 33 frazioni) Ln RF, II e III livello cm 59.3 Gy (1.8 x 33 frazioni) Ln IV e V livello cm 54 Gy (1.6 Gy x 33 frazioni) Ln IV e V livello cm 54 Gy (1.6 Gy x 33 frazioni) BEAM ARRANGEMENT

IMRT 3D CONFORMALTRADITIONAL Gy PTV el PTV gr BRAINSTEM/SPINAL CORD

Dose-volume histograms for target and normal tissues

STRATEGIE PER DIVARICARE LE DUE CURVE DI PROBABILITA’ DI RISPOSTA IN FUNZIONE DELLA DOSE – TCP e NTCP Ridurre la dose totale ai tessuti sani mediante l’uso di campi di irradiazione conformati 3-D Sfruttare la diversa sensibilità al frazionamento tra i tessuti sani e i tumori

Caratteristiche biologiche dei tumori e dei tessuti normali della testa/collo Caratteristiche biologiche Tumori Tessuti epiteliali normali Tessuti connettivi e vascolari normali Rapporto  /  (Gy)  12 ~ ~ 3 Attività proliferativa ElevataElevataScarsa/assente Tk (tempo di latenza del ripopolamento) ~ giorni giorni - Sensibilità al frazionamento Bassa/mediaBassaElevata Sensibilità all’“Overall Time” ElevataElevataScarsa/assente

0.6 Gy Standard fractionation 0.72 Gy 10 BED Dose Loss / day of protraction 1,6% / day of protraction 10% / week of protraction % Loss of local control 7-10 % / week of shortening % improvement of local control Withers HR, BJR 1988; Fowler JF, Acta Oncol 2001; Hendry JH, Clin Oncol 1996; Horiot JC, R&O 1997; Overgaard J, R&O 1997; Maciejewski B, R&O 1996.

Nomenclatura e definizioni della dose per frazione nell’IMRT Dose fisica: dose calcolata e somministrata senza tener conto del regime di frazionamento Dose Totale Normalizzata: dose complessiva somministrata con un regime di frazionamento biologicamente equivalente ad un regime convenzionale di 2 Gy per frazione

Modalità di impiego della IMRT Somministrazione di una dose/frazione standard al GTV (ad es. 2.0 Gy x 35 Fr = 70 Gy/ 7 sett). Con tale schema, il CTV a rischio riceve una dose di 1.8 Gy x 35 Fr = 63 Gy e quello elettivo 1.66 Gy x 35 Fr = 58.1 Gy corrispondente ad una NTD di 60 e 50 Gy, rispettivamente. Questo schema può essere somministrato in concomitanza con la chemioterapia Aumento della tolleranza Aumentodell’efficacia Ipofrazionamento Simultaneous boost. Somministrazione di una dose/frazione standard al CTV elettivo (ad es. 2.0 x 30 Gy = 60 Gy). Il GTV riceve una dose media di 2.4 Gy x 30 = 72 Gy / 6 sett., corrispondente a una NTD di 82.8 Gy / 6 sett. Simultaneous boost. Somministrazione di una dose/frazione standard al CTV elettivo (ad es. 2.0 x 30 Gy = 60 Gy). Il GTV riceve una dose media di 2.4 Gy x 30 = 72 Gy / 6 sett., corrispondente a una NTD di 82.8 Gy / 6 sett. Per i tumori a rapida proliferazione, un frazionamento ottimale si può ottenere impiegando un “overall time” simile al Tk (~ 28 gg) e con un attento ipofrazionamento

Nasopharynx Cancer 59.3 Gy (1.8 Gy x 33) to CTV 1 – same as conventional/conformal technique 70 Gy to GTV 70 (2.12 Gy x 33) – increase in BED over conventional/ conformal technique Fractional dose to critical structures < 1.8 Gy CT: 100 mg/m 2 every 3 weeks followed by 2 cycles of Al-Sarraf CT IMRT Treatment Plan

Nasopharynx Cancer Local Control Previous MSKCC Studies 2D conventional fractionation 2D + 3D boost conventional fractionation 2D/3D Plans BID 2 IMRT plans, no sparing BID Single plan IMRT + sparing 75% 5 year 77% 5 year 89%* 3 year 94%* 3 year ? * Stage II-IV patients also received chemotherapy

Comparison of Local Control in Nasopharynx Cancer for Conventional, 3D Boost, and IMRT Techniques