Università di Napoli “Federico II”, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria Nuove Linee Guida sulla terapia medica della Malattia di Crohn Pediatrica Casi clinici del mercoledì 3 Dicembre 2014 Tutor Prof. Erasmo Miele AIF Dr. Massimo Martinelli

Obiettivi della terapia della Malattia di Crohn Induzione della Remissione Mantenimento della Remissione Mucosal Healing Miglioramento della qualità di vita Miglioramento della crescita staturo-ponderale Rapporto rischio/beneficio In sintesi, i principali obiettivi della terapia sono: Induzione della remissione; Mantenimento della remissione; Prevenzione della progressione della malattia a penetrante, stenosante (guarigione mucosale); Prevenire la ricorrenza post-operatoria; Migliorare la qualità di vita; Facilitare la normale crescita e l’adeguato sviluppo Rischio/Beneficio (risci peculiari dell’attività pediatrica: HSLTCL).

Scenario 1 Antonio, 8 aa Diarrea cronica insorta da circa 3 mesi, calo ponderale e dolori addominali ricorrenti in fossa iliaca destra. Ecografia delle ultime anse: ispessimento concentrico di circa 6 mm dell’ultima ansa Calprotectina fecale: 350 ug/g

Scenario 1 EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; bulbo duodenale e D2-D3 indenni. Ileo-colonscopia: esame eseguito fino all’ileo terminale, dove sono presenti ulcerazioni lineariformi della mucosa. A livello di tutti i segmenti colonici presenza di ulcerazioni aftoidi della mucosa circondate da mucosa sana. Quadro compatibile con ileocolite moderata da M. di Crohn (A1,L3,B1, G0). Istologia: Reperto compatibile con Malattia di Crohn moderata-severa

Quale trattamento di induzione per Antonio?

Cochrane Database Syst Rev. 2007

Terapia nutrizionale VS Steroidi Mucosal Healing Miglioramento nutrizionale globale Crescita staturo-ponderale Ridotti effetti collaterali

Punti Pratici Nutrizione enterale esclusiva con formula polimerica Somministrata per os, con progressivo incremento dei volumi (max. in 2-4 giorni) 6-8 settimane di trattamento Fase di reintroduzione: un nuovo pasto ogni 2-3 giorni con progressiva riduzione del volume della formula per un periodo di 2-3 settimane

Scenario 1 Inizia terapia nutrizionale esclusiva per 8 settimane Miglioramento dei sintomi e ripresa ponderale nel giro di 2 settimane (+2 Kg)

Scenario 2 Rosa, 15 aa Diarrea mucoematica insorta da 20 gg con FE aumentata fino a 6-7 scariche/die Hb 9.5, Alb 2.3, PCR 54, VES 61 Calprotectina fecale: >500 ug/g

Scenario 2 EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; a livello del bulbo duodenale e D2-D3 presenza di alcune ulcerazioni aftoidi circondate da mucosa sana Ileo-colonscopia: esame eseguito fino all’ileo terminale, che appare indenne. A livello di tutti i segmenti colonici esplorati presenza di erosioni, edema e friabilità della mucosa con ulcerazioni lineariformi della mucosa. Tale quadro si presenta con aspetto a “salto”. Conclusioni: quadro macroscopico compatibile con pancolite di Crohn moderata-severa (A1-L2-L4a-B1, G0) Istologia: Reperto compatibile con Malattia di Crohn moderata-severa (presenza di numerosi granulomi in tutti i segmenti colonici)

Scenario 2 Inizia terapia nutrizionale esclusiva Scarsa compliance nonostante l’utilizzo di 2 diversi latti Aumento delle scariche evacuative e progressiva anemizzazione-Hb 8.5

Steroidi

Punti pratici Steroide raccomandato: prednisone/prednisolone o equivalenti Dose:1 mg/kg/die (fino ad un massimo di 40 mg/die). In caso di non risposta può essere aumentato fino a 1.5 mg/die (max 60 mg/die) Durata: dosaggio massimo per le prime 2 settimane con progressivo decalage per altre 8 settimane circa secondo lo schema

Scenario 2 Rosa inizia terapia con metilprednisolone al dosaggio di 40 mg/kg/die Progressiva riduzione delle scariche con normalizzazione dell’alvo Dimissione dopo circa 5 gg dall’inizio degli steroidi

Quale terapia di mantenimento utilizzare nei 2 nostri pazienti?

Mesalazina

Immunomodulatori

Quando iniziare precocemente un immunosoppressore Caratteristiche predittive di un peggiore outcome di malattia

Azatioprina Cochrane Database Syst Rev 2009;1: Cd00006

Punti pratici-Tiopurine Dose: Aumentare settimanalmente fino a 2.0–2.5 mg/kg/die, per l’azatioprina; 1.0–1.5 mg/kg/die per la mercaptopurina. Monitoraggio periodico di emocromo, funzionalità epatica e pancreatica inizialmente ogni 1-2 settimane poi con frequenza decrescente fino alla stabilizzazione della dose Massima efficacia nel giro di 8-14 settimane

Effetti collaterali-Tiopurine Leucopenia: ridurre il dosaggio in caso di N<1000 Pancreatite: solitamente entro le prime 6 settimane di terapia: sospendere la terapia Ipertransaminasemia: ridurre il dosaggio o interrompere la terapia N.B. Gli effetti collaterali sono strettamente legati all’espressione della TMPT (Tiometilpurintransferasi), enzima necessario per il metabolismo del farmaco. Esistono 3 polimorfismi del gene: -Normale espressione dell’enzima -Ridotta espressione dell’enzima -Assente espressione dell’enzima

Punti pratici-MTX Dose:15 mg/m2 1 volta a settimana da aumentare fino 25 mg/m2; in caso di risposta e remissione completa è possibile dopo alcuni mesi ridurre la dose a 10-15 mg/m2 Via di somministrazione: sottocutanea. La somministrazione orale di acido folico (5 mg 24-72 h dopo il MTX, 1 volta a settimana) è consigliabile Raccomandato il monitoraggio di emocromo e funzionalità epatica periodicamente Test di gravidanza nelle donne

Effetti collaterali-MTX Leucopenia Ipertransaminasemia Nausea, Vomito: in caso di scarsa tolleranza è possibile somministrare Ondansetron un’ora prima dell’iniezione per favorire la compliance alla terapia Controindicazione assoluta in gravidanza

Quando iniziare precocemente un immunosoppressore Caratteristiche predittive di un peggiore outcome di malattia SCENARIO 2 SCENARIO 1

Scenario 1-Scenario 2 Pertanto sia Antonio che Rosa dopo l’induzione iniziano terapia con Azatioprina aumentata gradualmente fino al dosaggio di 2.5 mg/Kg

Scenario 3 Silvia, 14 aa Insorgenza di tumefazione perianale, dolente, caratterizzata da secrezioni purulente Alvo regolare, tendenzialmente stitico e sporadici dolori addominali

Scenario 3 Esami ematochimici: Hb 10.2, Albumina 2.7, VES 40, PCR 22, Fibrinogeno 420 Ecografia addome: ispessimento dell’ultima ansa ileale Visita chirurgica: presenza di ascesso perianale dolente alla palpazione, secernente secrezioni purulente. Si consiglia praticare terapia antibiotica e RMN pelvi prima di valutare terapia chirurgica.

Scenario 3 EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; bulbo duodenale e D2-D3 indenni. Ileo-colonscopia: esame eseguito fino alla valvola ileocecale, dove sono presenti ulcerazioni lineariformi della mucosa. Tutti i segmenti colonici appaiono indenni. A livello perianale si evidenzia la presenza di ascesso perianale. Non evidenziabile tramite fistoloso (A1,L1,B1, G0, p). Istologia: compatibile con M. di Crohn ileale

Scenario 3 RMN pelvi: Nello scavo pelvico in corrispondenza della transizione sigmoido-rettale a sinistra da cui appaiono indissociabili ed in sede presacrale estese alla fossa ischio-anale si apprezzano multiple raccolte liquide da cui origina un tramite fistoloso esteso caudalmente sino al pavimento pelvico in sede perianale alle ore 5-6.

Crohn Perianale

Scenario 3 Silvia inizia terapia antibiotica Metronidazolo al dosaggio di 15 mg/Kg/die Considerato il reperto di tramite fistoloso riscontrato alla RMN pelvi si decide di sottoporre la paziente a drenaggio chirurgico dell’ascesso e posizionamento di setone

Crohn perianale

Infliximab Infliximab (IFX): anticorpo monoclonale chimerico anti-TNFα Dose: 5 mg/kg/infusione Via di somministrazione: endovena Schema di trattamento: Fase di induzione: 3 dosi in 6 settimane (0, 2 e 6 settimane) Fase di mantenimento: 1 dose ogni 8 settimane Possibilità di aumentare il dosaggio fino a 10 mg/Kg e ridurre l’intervallo di somministrazione a 4 settimane in caso di perdita di risposta al farmaco

Adalimumab Adalimumab (ADA): anticorpo monoclonale umanizzato anti-TNFα Via di somministrazione: sottocutanea Schema di trattamento: Fase di induzione: 2.4 mg/kg (max 160 mg) alla settimana 0 e 1.2 mg/kg (max 80 mg) alla settimana 2. Fase di mantenimento: 0.6 mg/kg (max 40 mg) ogni 2 settimane Possibilità di ridurre l’intervallo di somministrazione a 1 settimana in caso di perdita di risposta al farmaco

REACH: Response and Remission Rates to Infliximab in Pediatric Patients With Moderate-to-Severe CD % of Patients n = 99 n = 66 n = 29 n = 33 n = 17 n = 12 p = 0.002 p < 0.001 REACH: Response and Remission Rates to Infliximab in Pediatric Patients With Moderate-to-Severe CD The rates of clinical response and remission at week 10 were 88.4% (95% CI: 82.5%, 94.3%) and 58.9% (95% CI: 49.8%, 68.0%), respectively.1 At week 54, the rates of clinical response and remission were significantly higher in patients who received maintenance therapy with infliximab 5 mg/kg every 8 weeks (63.5% and 55.8%, respectively) than the rates in patients who received maintenance therapy with infliximab 5 mg/kg every 12 weeks (33.3% and 23.5%; P ≤ 0.002 for each comparison). Clinical response rates were similar regardless of age (≤ 13 years or > 13 years), disease duration (≤ 1 year or > 1 year), or disease location (colon or small intestine). Antibodies to infliximab (ATI) developed in 3 (2.9%) patients (1 in each active treatment arm and another who was not randomized at week 10). Reference 1. Hyams J, et al. DDW 2006. Abstract 57. Hyams J, et al, Gastroenterology 2007;132:863–873 Clinical Remission Clinical Response ACCENT I Week 54 60 60 p = 0.0001 p = 0.007 40 40 Placebo 36 20 28 20 Infliximab 5 mg/kg 14 15 Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:1541–1549.

IFX vs ADA I dati disponibili suggeriscono un‘ efficacia e un profilo di safety comparabili Pertanto, possono essere utilizzati indifferentemente secondo la disponibilità, la via di somministrazione, la preferenza del paziente ed il costo.

Effetti collaterali-antiTNF Reazione da ipersensibilità acute e ritardate all’infusione Immunosoppressione: aumentato rischio di infezioni opportunistiche Potenziale rischio di malignità: 30 pazienti con IBD trattati con IFX hanno sviluppato linfoma epatosplenico a cellule T. N.B. Tutti i pazienti praticavano terapia combinata con Azatioprina

Punti pratici-antiTNF Non è raccomandata la pre-medicazione con paracetamolo, steroidi o anti-istaminici per prevenire reazioni da ipersensibilità Obbligatorio praticare screening per TBC (Rx torace, Mantoux, o IGRA) prima di iniziare il trattamento

Altre indicazioni della terapia anti-TNF

Scenario 3 Silvia inizia terapia con Infliximab con la fase di induzione Prosegue terapia di mantenimento con infusioni di IFX al dosaggio di 5mg/Kg ogni 8 settimane. Dopo circa 6 infusioni la lesione perianale risulta parzialmente cicatrizzata.

TAKE HOME MESSAGES La terapia va modulata sulla base del fenotipo clinico del paziente Nella maggior parte dei casi in età pediatrica è necessario trattare aggressivamente la patologia fin dalla diagnosi Uno stretto follow up clinico-laboratoristico è necessario per monitorare l’attività di malattia e gli eventuali effetti collaterali della terapia