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CRH STRESS ACTH Feedback lungo Corticotropi Feedback lungo Circuito controregolatore lungo Fisico Emozione Chimico (ipoglicemia) Altri CRH STRESS ACTH Feedback lungo Corticotropi Feedback lungo

Fisiologia della neuroregolazione dell’asse CRH-ACTH-corticosurrene Esone 1 Esone 2 GENE Introne 1 Introne 2 Trascrizione mRNA Regione Traslata Traslazione e Rimozione del Segnale POMC Clivaggio Post-Traslazionale N-POMC 1-76 J-PEPTIDE ACTH 1-39 B-LPH Stati Patologici Processo Parziale (30%) N-POMC 1-48 g-MSH g-LPH b-END

L’ACTH è secreto episodicamente dall’ipofisi e ha un’emivita in circolo di circa 20 minuti. L’ampiezza, ma non la frequenza, dei picchi secretori varia nell’arco delle 24 ore, con una secrezione massima tra le 6 ed 8 del mattino e declina dopo un nadir serale. Pattern di secrezione legato al ritmo sonno veglia. I fattori che stimolano la secrezione di ACTH sono il CRF-41 e l’ormone Arginina Vasopressina. La 5 idrossitriptamina e l’acetilcolina stimolano la secrezione di CRF, differentemente il GABA esercita un’influenza inibitoria.

Le ghiandole surrenali Situate in corrispondenza del polo renale superiore ed adiacenti ad esso. La vascolarizzazione deriva direttamente dall’aorta, dalle arterie renali e dalle arterie freniche. Le vene surrenaliche di destra confluiscono direttamente nella cava inferiore, quelle di sinistra sono tributarie della vena renale omolaterale.

Surreni Costituiti da: ZONA CORTICALE 90% (derivazione mesodermica) ZONA MIDOLLARE 10% (derivazione neuroectodermica)

Compartimenti funzionali della corteccia surrenale ZONA glomerulare fascicolare reticolare PRINCIPALE ORMONE SECRETO aldosterone cortisolo DHEA FATTORI DI sistema renina- ACTH ACTH CONTROLLO angiotensina

Corticosurrene: ormoni steroidei Glucocorticoidi → promuovono la formazione del glucosio dalle proteine, favoriscono la deposizione dei grassi, incrementano il flusso ematico renale, riducono i processi infiammatori, esercitano un’azione antiinsulinica diretta. Mineralcorticoidi → favoriscono l’assorbimento del sodio e l’eliminazione del potassio a livello dei tubuli renali, con riassorbimento di acqua. Androgeni → concorrono alla mascolinizzazione ed all’anabolismo proteico, modificano le masse muscolari.

Cortisolo: ↑ Neoglucogenesi ↑ Lipolisi ↑ Glicogenosintesi ↓ Captaz. glucosio (muscolo) ↓ Sintesi proteica ↑ Catabolismo proteico ↑ Rilascio amino acidi

Fisiopatologia e clinica corticosurrenalica Insufficienza corticosurrenalica Sindromi da iperfunzione surrenalica

Insufficienza corticosurrenalica Inadeguata secrezione di ormoni della corteccia surrenale, in particolare di cortisolo, come conseguenza della distruzione di più del 90% della corticale del surrene (iposurrenalismo primario) o di un deficit della secrezione ipofisaria di ACTH (iposurrenalismo secondario*) o della secrezione ipotalamica di CRH (iposurrenalismo terziario) *spesso secondario a terapia prolungata con corticosteroidi in malattie infiammatorie, allergiche, autoimmuni

Insufficienza corticosurreralica cronica primitiva o Morbo di Addison: etiologia Adrenalite autoimmune 80% Tubercolosi 19% Altre 1% Istoplasmosi, blastomicosi, sarcoidosi Emocromatosi, amiloidosi Malattie opportunistiche associate all’AIDS Adrenomielodistrofia Carcinomi metastatici Deficit congenito familiare dei glucocorticoidi Resistenza isolata ai glucocorticoidi Iatrogene: ketoconazolo, mitotate, aminoglutemide, metirapone

Morbo di Addison La forma più frequente è quella autoimmune caratterizzata da un’infiltrazione di linfociti T citotossici, che porta all’atrofia bilaterale della corticale dei surreni. Sono stati individuati anticorpi circolanti contro la 21-idrossilasi ( raramente 17α-idrossilasi). Talvolta si associa ad altre malattie autoimmuni: SPA di tipo 1 (m.di Addison, ipoparatiroidismo, candidosi mucocutanea) SPA di tipo 2 (m. di Addison, tiroidite di Hashimoto, DM1)

Morbo di Addison: patogenesi Distruzione o atrofia primaria del corticosurrene → riduzione dei corticosteroidi (cortisolo) → inefficace controregolazione ipotalamo-ipofisaria→ aumento della secrezione di CRH e dei peptidi derivanti dalla pro-opiomelanocortina ACTH e MSH (responsabile della melanodermia). All’ipocortisolismo si associa ipoaldosteronismo.

Morbo di Addison: quadro clinico Astenia e adinamia intensa Stato depressivo e apatia Anoressia Disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, dolori crampiformi) Dimagramento Disordini elettrolitici (iperpotassiemie, iposodiemia) Disidratazione Ipotensione arteriosa (vertigini in ortostatismo e lipotimie) Desiderio di cibi salati Ipoglicemia Iperazotemia (da riduzione del filtrato glomerulare) Melanodermia (iperpigmentazione)

Morbo di Addison: diagnosi Dosaggio cortisolo libero urinario 24 ore (ridotto) Dosaggio ACTH (utile per differenziare l’ipocorticosurrenalismo primario da quello secondario e terziario – aumentato nel primo caso) PRA (elevata, per diminuita produzione di aldosterone) Elettroliti plasmatici (iperkaliemia, iposodiemia) Dosaggio Ab anti-surrene

Morbo di Addison: terapia Terapia sostitutiva: somministrazione di dosi adeguate di idrocortisone o cortisone acetato; a volte utile l’associazione con farmaci ad azione mineral attiva (fluoroidrocortisone)

Sindromi da iperfunzione surrenalica La SINDROME di CUSHING è una condizione di iperfunzione cortico-surrenalica caratterizzata da una prevalente iperincrezione di cortisolo.

Sindrome di Cushing ACTH-dipendente ACTH-indipendente Morbo di Cushing 68% (ipersecrezione ipofisaria di ACTH) Sindrome da ACTH ectopico 12% ( es. carcinoma a chicco d’avena del polmone) ACTH-indipendente Adenoma surrenalico 10% Carcinoma surrenalico 8% Iperplasia surrenalica micronodulare 1% Iperplasia surrenalica macronodulare < 1%

Sindrome di Cushing: quadro clinico Obesità centripeta 94% Pletora facciale (facies lunare) 84% Ridotta crescita lineare (nel bambino) 80% Oligo-menorrea 76% Irsutismo 73% Ipertensione 72% Ridotta tolleranza glicidica 67% Impotenza 67% Osteopenia con fratture 59% Debolezza muscolare miopatia 58%

Sindrome di Cushing: quadro clinico Strie rubre 57% Edema periferico 56% Acne, cute grassa 53% Facilità alle ecchimosi 53% Disturbi psichici 48% Polidipsia-poliuria 34% Insufficienza cardiaco-congestizia 22% Calcoli renali 16% Cefalea 14% Melanodermia (s.da ACTH ectopico) 6%

Sindrome di Cushing: diagnosi Dosaggio del cortisolo libero urinario delle 24 ore Dosaggio cortisolo plasmatico (ritmo circadiano 8-16-23) Dosaggio ACTH plasmatico Test di inibizione con alte dosi di desametasone (test di Liddle) per la diagnosi differenziale tra Morbo di Cushing e S. dell’ACTH ectopico

Sindrome di Cushing: terapia Chirurgica : asportazione adenoma ipofisario ACTH-secernente asportazione adenoma surrenalico monolaterale cortisolo-secernente Surrenectomia bilaterale in caso di iperplasia nodulare bilaterale (seguita da terapia cortisonica sostitutiva)

Sintesi dei mineralcorticoidi Zona glomerulosa Stimoli: - ACTH - Angio II

Azione dell’aldosterone sui tubuli renali

Sistema renina-angiostensina aldosterone (app. iuxtaglom.) Renina ACE (tessuti:polmone) ↓ ↓ Angiotensinogeno → Angiotensina I → Angiotensina II* (fegato) + Su.rrene (z. glomerulare) Secrez. Aldosterone ↓ *↑P.A. ↑ Na+ ↑Vol. Plasm. ↓ K+ ↑Vasocostriz. ↓ − Renina

Iperaldosteronismo Primitivo (Sindrome di Conn) Secondario

Fisiopatologia iperaldosteronismo primitivo (S.di Conn) ↑ aldosterone → ↑ rit Na+ → ↑ perdita k+ ↓ ↓ renina ↓ angio II

Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn) Aumentata ed inappropriata produzione di aldosterone → ritenzione Na, ipertensione arteriosa, bassa renina plasmatica, ipok Epidemiologia - 2 % degli ipertesi - F/M: 2 - 2,5/1 (adenoma; iperplasia M=F) -Età: tutte (prev. 3a - 4a decade)

Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn) Anatomia patologica Adenoma (50%) Carcinoma (molto raro) Iperplasia bilaterale (nodulare o diffusa) (50%) Idiopatica Sensibile ai glucocorticoidi (ACTH-“iperdipendente”) Iperplasia monolaterale (molto rara)

Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn): Quadro Clinico Ipertensione arteriosa (da lieve a grave, prevalentemente diastolica) Ipopotassiemia Alcalosi, tetania (rara) Poliuria, polidipsia (insensibilità ADH) Aritmie cardiache (ipertensione art., ipoK) Cefalea Edemi generalmente assenti

Iperaldosteronismo primitivo: dati di laboratorio Aldosterone plasmatico aumentato Ipokaliemia PRA soppressa Evidenza per adenoma Livelli di aldosterone non modificabili con: Test posturali (3 ore stazione eretta) Carico di sale Somministrazione di captopril Studi morfofunzionali TAC/RMN Scintigrafia surrenalica con iodocolesterolo Cateterismo vene surrenaliche

Iperaldosteronismo primitivo: cenni di terapia Adenoma Surrenectomia monolaterale Controllo ipertensione 90% a breve termine 70% a lungo termine Iperplasia bilaterale Surrenectomia bilaterale (rara) Terapia medica Spironolattone, canrenoato di K, amiloride Altri farmaci anti-ipertensivi: Ca antagonisti

Iperaldosteronismi secondari Con ipertensione arteriosa (> produzione di renina) Ipertensione nefrovascolare Ipertensione maligna Reninoma Senza ipertensione arteriosa(> volume plasmatico (edemi)/< K+) Scompenso circolatorio S.nefrosica Cirrosi epatica Tubulopatie renali Diarrea, vomito Abuso di diuretici, lassativi S. di Bartter

Fisiopatologia e clinica della midollare surrenalica La midollare è la parte centrale delle ghiandole surrenali. È una struttura altamente specializzata del sistema nervoso simpatico. Di origine neuroectodermica, fa parte del sistema simpatocromaffine e sintetizza catecolamine: adrenalina (80%), noradrenalina e, in piccola quantità, dopamina.

Cenni di Embriologia Il tessuto cromaffine della midollare surrenalica e dei gangli del sistema nervoso simpatico ha un’origine comune, dalla cresta neurale. I precursori del sistema simpatico, i simpatogoni, originano dalla cresta neurale migrano ventralmente differenziandosi nei neuroblasti paravertebrali e preaortici. Da queste cellule originano quelle gangliari e i feocromoblasti. La midollare del surrene origina dai feocromoblasti, migrano dai gangli simpatici nella corticale surrenale formando degli agglomerati cellulari da cui origina la midollare surrenale.

Il flusso ematico a livello della midollare surrenalica deriva dall’arteria frenica inferiore, derivante dall’aorta, dall’arteria renale e dal sistema portale corticomidollare che origina dalla zona reticolare della corteccia surrenale.

(amine precursor uptake NH2 Tirosina (alpha metilparatirosina) OH CO2H Tirosina idrossilasi (cAMP protein kinase, Glucocorticoid) Sistema APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) Diidrossifenilalanina (DOPA) Decarbossilasi aminoacida L-aromatica Dopamina OH Dopamina b-idrossilasi OH NH2 Norepinefrina OH Feniletanolamina N-metiltransferasi (PNMT) Epinefrina OH OH H N OH CH3

La rimozione delle catecolamine avviene principalmente attraverso il meccanismo di captazione delle stesse nel terminale presinaptico chiamato uptake-I. Le catecolamine possono anche essere rimosse dal tessuto extraneuronale uptake-2, specialmente dal fegato e dal rene, dove sono metabolizzate. Le catecolamine vengono metabolizzate dalla Catecol-O-metiltransferasi (COMT), che converte la NE in normetanefrina e la epinefrina in metanefrina e dalla monoammino ossidasi (MAO) che converte la metanefrina e normetanefrina in acido vanilmandelico e la NE e E in acido 3,4 diidrossi mandelico.

Le catecolamine sono immagazzinate in granuli secretori attivamente da una pompa H++ ATP e proteine trasportatrici quali la vesicular monoamine transporters (VMATs) Metaiodiobenzilguanidina (MIBG) I131 o I123 è importato dalla VMATs nei granuli secretori della midollare surrenalica

Ruolo fondamentale dei recettori adrenergici a livello periferico I recettori alpha hanno un effetto eccitatorio con l’eccezione del tratto gastrointestinale, dove producono effetti inibitori. I recettori beta producono effetti inibitori eccezione fatta del cuore, dove hanno uno stimolo eccitatorio.

Recettori a- Adrenergici Sottotipo a1 a2 Agonisti epinefrina norepinefrina Fenilefrina Clonidina Metossamina a-metil NE Antagonisti Fentolamina, Fenossibenzamina Prazosina Yohimbine Terazosina rauwolscine Secondi Fosfatidilinositolo ↓ dell’AMP ciclico Messaggeri ↑ del Ca2+ intracellulare ↓ o ↑ del Ca2+ e dello scambio Na + /H + Effetti Vasocostrizione, ↓ della NE presinaptica, sistemici rilassamento intestinale, aggregazione delle contrazione uterina, plasmacellule, midriasi vasoconstizione, ↓ secrezione insulinica

Recettori b- Adrenergici Sottotipo b1 b2 Agonisti Isoprotenerolo, Epinefrina, NE Denopamina Terbutalina, Clenbuterolo Albuterolo Antagonisti Propanololo, Nadololo, Timololo Metoprololo ICI 118551 Atenololo Secondi ↑ dell’AMP ↑ dell’AMP messaggeri ciclico ciclico Effetti ↑ frequenza cardiaca Rilassamento della Sistemici ↑ contrattilità muscolatura liscia ↑ lipolisi ↑ glicogenolisi nel ↑ secrezione di muscolo scheletrico renina ↑ NE presinaptica

Recettori b3 adrenergici aumentano la termogenesi a livello del tessuto adiposo bruno ed aumentano la lipolisi

Qualsiasi tumore che produce, immagazzina e secerne catecolamine ed innesca la patologia caratterizzata da un eccessivo rilascio di catecolamine, può essere considerato un feocromocitoma ed essere trattato come tale indipendentemente dalla sua localizzazione

Feocromocitoma La più importante malattia della midollare surrenale è il Feocromocitoma. Nella ghiandola surrenale si ha 85%- 90% dei tumori Le localizzazione extra surrenale può essere trovata in organi che originano dalla cresta neurale –Corpo carotideo, chemorecettori aortici, gangli simpatici, organo di Zuckerkand- e sono detti paraganglioma, chemodectoma. Incidenza del 0.8 x 100000 per anno La frequenza è uguale in entrambi i sessi, sono più frequenti tra i 30 e i 50 anni. Il 10% dei casi sono bilaterali nella forma sporadica . Il 50% dei casi sono bilaterali e generalmente intrasurrenalici nella forma familiare .

Forma familiari di Feocromocitoma I Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2a (Sindrome di Sipple): Mutazione del protoncogene RET Chr 10q11.2 Carcinoma midollare della tiroide, Iperparatiroidsmo Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2b: Mutazione del protoncogene RET Chr 10 Carcinoma midollare della tiroide, neuromi della mucosa, ganglioneuroma intestinale, megacolon, habitus Marfanoide

Feocromo e S. neuroectodermiche Neurofibromatosi (malattia di von Recklinghasen) tipo 1: Mutazione del gene tumore-soppressore NF1 Chr 17 Neurofibromatosi periferica Emangioblastoma Cerebelloretinale (sindrome di von Hippel-Lindau) tipo 2: Mutazione erronea che interessa il gene tumore soppressore VHL Chr 3p25-26 Angioma retinico; emangioblastoma del cervelletto e del midollo spinale; carcinoma renale a cellule chiare; cisti pancreatiche, renali, epididimali e endolinfatiche

Manifestazioni Cliniche Ipertensione parossistica o sostenuta. Usualmente l’ipertensione è labile. Sintomatologia associata a cefalea, sudorazione profusa, palpitazioni con o senza tachicardia, ansia, un senso di rovina, pallore cutaneo, nausea e dolore addominale. L’associazione di cefalea, sudorazione e palpitazioni (triade del feocromocitoma) permette la diagnosi con una specificità del 93.8% ed una sensibilità del 90.9% L’ipertensione è sostenuta in circa metà dei paziente, circa un terzo dei pazienti può avere crisi parossistiche e meno di un quinto può avere pressione normale

Altri sintomi includono ipotensione ortostatica, iperglicemia, ipermetabolismo, perdita di peso e persino cambiamenti psichici L’iperglicemia è generalmente modesta è si riscontra durante gli episodi ipertensivi. Il feocromocitma può precipitare un infarto del miocardio; un prolungato eccesso di catecolamine può portare ad una miocardiopatia (ipertrofia cardiaca) Il feocromocitma può anche secernere la calcitonina, il peptide vasoattivo intestinale e la ACTH

Diagnosi differenziale Crisi ansiose, attacchi di panico, tireotossicosi, sospensione repentina della terapia con clonidina, uso di anfetamine, cocaina, ipoglicemia, angina pectoris o infarto del miocardio, tumori del cervello, emorragia subaracnoidea, decondizionamento cardiovascolare, tossiemia della gravidanza, neuroblastoma (bambini). Tra i farmaci ricordiamo gli inibitori della monoamminossidasi come la Selegilina e le benzodiazepine tricicliche come la Clozapine

Diagnosi Test urinari: si misura il dosaggio della metanefrina e dell’acido vanilmandelico. Catecolamine Metanefrine Acido vanilmandelico Valori normali Catecolamine <100 mg/ 0.3-0.9 mg/24 ore < 9 mg/24 ore totali 24 ore plasma: Normetanefrina 18-112 pg/mL Metanefrina 12-61 pg/mL Epinefrina < 20 mg/ < 300mg/24 ore 24 ore Norepinefrina < 80mg/24 ore < 500mg/24 ore Raccogliere le urine in un acido forte 20 mL 6N HCL o 25 mL di 50% acido acetico

Prelievo ematico Il paziente deve essere supino a digiuno e l’ago dovrebbe essere inserito in vena per almeno 20’ prima del prelievo. I valori normali sono per la norepinefrina < 500 pg/mL e per l’epinefrina < 100 pg/mL; valori superiori a 1500 pg/mL per la norepinefrina e a 300 pg/ml per l’epinefrina sono diagnostici per il Feocromocitoma La determinazione dei valori normetanefrina e metanefrina è risultata utile, ma pochi laboratori fanno questo dosaggio La cromogranina A è un eccellente marker per il controllo nel tempo di un paziente con un pregresso tumore neurendocrino.

Test farmacologici Test alla Fentolamina antagonista a-adrenergico: (test inibitori) Test alla Fentolamina antagonista a-adrenergico: Permette la diagnosi di feocromocitoma quando riduce la pressione sistolica di 35 mm HG e quella diastolica di 25 mm Hg dopo la somministrazione di 1 o 5 mg del farmaco. La pressione va misurata ogni 30’’-60’’ per 10’. Test alla Clonidina agonista a2 adrenergico a livello centrale: Si misurano le concentrazioni ematiche delle catecolamine prima e tre ore dopo la somministrazione di clonidina (0.3 mg/70kg). Le catecolamine di persone non affette dal feocromocitoma diminuiscono; mentre quelle con il feocromocitoma o non hanno variazioni o i valori delle catecolamine aumentano. Test di stimolo con Istamina, Glucagone, tiramina e Metoclopramide (aumento di tre volte i valori di base nei soggetti con feocromocitoma 12 mmol/L-2000 pg/mL)

Localizzazione Tomografia Computerizzata. Epinefrina urinaria maggiore al 15% delle catecolamine totali la localizzazione è surrenalica La risonanza magnetica permette di distinguere il feocromocitoma da altre masse surrenaliche. MRI T2 pesata ha un intensità tre volte superiore rispetto al fegato, MRI T1 pesata ha un intensità uguale a quella epatica La scintigrafia con metaiodiobenzilguanidina I-131 permette di rilevare l’ottanta-novantacinque per cento dei feocromocitomi. Questa metodica può anche visualizzare neuroblastomi e tumori del sistema APUD. Octreotide-scan (111In-DTPA) e tomografia ad emissione di positroni 6 (18F) fluorodopamina

Trattamento Il trattamento di scelta è chirurgico Importante è la preparazione all’intervento per evitare crisi ipertensive. Esistono diversi protocolli clinici La preparazione inizia sette giorni prima dell’intervento con la somministrazione della fenossibenzamina a-bloccante non specifico . Il dosaggio iniziale è di 10 mg due volte al giorno che può essere aumentato di 0.5-1.0 mg/kg al giorno in due tre dosi giornaliere. Prazosina alla dose di 2-5 mg due volte al giorno; Labetololo alla dose di 200-600 mg; Metirosina 250 mg ogni sei ore con incrementi giornalieri di 250-500 mg fino ad un massimo di 4 g al giorno; Nifedipina 10 mg è usata per controllare le punte pressorie.

Trattamento Durante l’intervento chirurgico la fentolamina, la nicardipina o la nifedipina dovrebbero essere somministrati per prevenire le crisi ipertensive Se è presente tachicardia o aritmia indotta dalle catecolamine Propanololo può essere usato per endovena a 0.1-1 mg Il paziente subito dopo l’intervento ha bisogno dell’infusione di liquidi per recuperare il volume ematico Frequenti sono le crisi ipotensive che occorrono durante l’intervento o subito dopo l’intervento chirurgico. In questa circostanza si preferisce l’infusione di liquidi ma quando il paziente è stato sottoposto ad una massiva terapia alfa bloccante si può ipotizzare l’utilizzo di agenti pressori