MOLECULAR MODELLING Uso di metodi teorici (chimica computazionale) per riprodurre e “mimare” il comportamento di molecole e di sistemi molecolari. C'è una stretta relazione tra modellistica molecolare e modellistica al computer (grafica al computer). Distinzione tra molecular modelling e chimica computazionale. Nel molecular modelling si mette l'accento sulla rappresentazione e la manipolazione della struttura tridimensionale delle molecole e sulle proprietà che da essa dipendono.

Relazione geometria – energia: MOLECULAR MODELLING Da quanto appena detto è evidente che il punto di partenza di molti trattamenti è la conoscenza della geometria molecolare. La struttura di una molecola stabile è definita dalla disposizione tridimensionale degli atomi nello spazio. Molte proprietà molecolari dipendono, oltre che dalla presenza di gruppi funzionali o atomi nella molecola, anche dalla loro disposizione spaziale e, in alcuni casi, la forma della molecola stessa può determinarne le caratteristiche (es. interazione enzima – substrato). Relazione geometria – energia: Il sistema ad energia più bassa è quello più stabile. Trovare la geometria di una molecola significa trovare la struttura con l'energia minore.

MOLECULAR MODELLING L’utilizzo di metodi grafici al computer ha avuto una notevole influenza sulla modellistica molecolare. In particolare l’interazione tra grafica molecolare ed I relativi metodi teorici ha permesso una più ampia accessibilità ai metodi di molecular modelling e dato un grosso contributo all’analisi e all’interpretazione dei risultati di tali calcoli. L’azione del Ritonavir, un farmaco contro l’HIV. Adattandosi all’interno della proteasi (struttura a nastro), un enzima essenziale per la diffusione dell’HIV, il Ritonavir (verde) impedisce all’enzima di svolgere la sua normale funzione nella moltiplicazione del virus HIV.

SMILES code : c1ccccc1C(=O)O Rappresentazione delle molecole al computer Esempio Il codice SMILES consiste in una serie di regole che trasformano una molecola, rappresentata in due dimensioni, in un codice lineare. Brevemente le principali regole sono: - se la molecola contiene anelli, la struttura va linearizzata (con catene laterali più corte possibili) rompendo gli opportuni legami segnando, con numeri progressivi, i punti di rottura. - gli H sono omessi - gli atomi che costituivano gli anelli aromatici sono indicati con lettere minuscole - gli atomi che costituiscono catene laterali, nella struttura linearizzata, sono indicati tra parentesi. - solo i doppi e tripli legami sono segnalati. SMILES code : c1ccccc1C(=O)O

Grafica al computer: Strutture tridimensionali Modelli a bastoncino (Stick Models) Modelli Ball-and-Stick Modelli Space-filling

Modelli a nastro (Ribbon Models) Strutture tridimensionali Modelli a nastro (Ribbon Models)

Modelli a nastro e a cartoon Strutture tridimensionali Modelli a nastro e a cartoon Rappresentazione grafica della struttura dell’enzima diidrofolato riduttasi

Strutture tridimensionali Superfici La superficie di van der Waals (vdw) di una molecola corrisponde alle superfici esterne dei raggi di van der Waals degli atomi. La superficie molecolare viene generata facendo rotolare un “probe” (sonda) sferico (generalmente di raggio pari a 1,4 Å per rappresentare una molecola di acqua) sulla superficie di van der Waals. La superficie molecolare è la superficie di contatto. La superficie accessibile al solvente (o di Connolly) è invece tracciata dal centro del probe alla stessa maniera.

Strutture tridimensionali Superfici trasparenti a- superficie di van der Waals b- superficie di Connolly ( raggio del probe = 1.4 Ang. )

Strutture tridimensionali Rappresentazione grafica della superficie molecolare del triptofano.

Ci sono due modi in cui questo può essere fatto Sistemi di coordinate E’ importante specificare la posizione degli atomi e/o delle molecole del sistema. Ci sono due modi in cui questo può essere fatto Coordinate cartesiane E’ l’approccio più diretto. Si specificano le tre coordinate cartesiane, x, y e z, di tutti gli atomi presenti. .pdb Format REMARK 4 REMARK 4 FORM COMPLIES WITH FORMAT V. 2.0, 26-MAR-2003 ATOM 1 C1 ALHD 1 3.450 0.774 -9.239 1.00 0.00 C ATOM 2 O2 ALHD 1 4.639 0.791 -8.925 1.00 0.00 O ATOM 3 H1 ALHD 1 2.972 -0.166 -9.513 1.00 0.00 H ATOM 4 N1 AMDE 1B 2.756 1.892 -9.246 1.00 0.00 N ATOM 5 1H1 AMDE 1B 1.760 1.878 -9.510 1.00 0.00 H ATOM 6 2H1 AMDE 1B 3.207 2.781 -8.987 1.00 0.00 H END

Sistemi di coordinate Se abbiamo un sistema costituito da N atomi avremo 3N coordinate cartesiane che ne specificano la posizione nello spazio. Coordinate interne La posizione di ogni atomo è descritta relativamente agli altri atomi del sistema. Questo vuol dire che se abbiamo due atomi l’unica coordinata che serve è la distanza di legame d

Sistemi di coordinate Se abbiamo tre atomi oltre alle due distanze di legame occorre conoscere anche l’angolo di legame i j k

Sistemi di coordinate Se abbiamo quattro atomi (o più) oltre alle distanze e agli angoli di legame occorre conoscere anche l’angolo di torsione (o angolo diedro) C1 C2 H1 H2 H3 H4 H5 H6 i j k n L’angolo di torsione di quattro atomi i-j-k-n è definito come l’angolo tra i due piani, contenenti, uno gli atomi i, j e k e l’altro gli atomi j, k e n.

Sistemi di coordinate L’angolo di torsione di quattro atomi i-j-k-n è definito come l’angolo tra i due piani, contenenti, uno gli atomi i, j e k e l’altro gli atomi j, k e n.

Sistemi di coordinate Le coordinate interne sono in genere scritte in quella che è definita matrice Z. La matrice Z contiene una linea per ogni atomo del sistema. z-matrix 1 C 2 O 1 rCO 3 N 1 rCN 2 aNCO 4 H 3 rNHa 1 aCNHa 2 0.0 5 H 3 rNHb 1 aCNHb 2 180.0 6 H 1 rCH 2 aHCO 4 180.0 rCO=1.1962565 rCN=1.3534065 rNHa=0.9948420 rNHb=0.9921367 rCH=1.0918368 aNCO=124.93384 aCNHa=119.16000 aCNHb=121.22477 aHCO=122.30822 Eccetto che per i primi tre atomi, ogni atomo ha tre coordinate interne, una distanza di legame, un angolo di legame e un angolo di torsione definiti rispetto agli atomi precedenti.

Sistemi di coordinate Come si vede sono necessarie 6 coordinate interne in meno rispetto a quelle cartesiane, poiché il primo atomo può essere posizionato dovunque nello spazio (3 coordinate in meno), per il secondo è necessaria solo la distanza di legame (2 coordinate in meno) e per il terzo bastano la distanza e l’angolo di legame (1 coordinata in meno). In totale avremo quindi bisogno di 3N-6 coordinate per descrivere un sistema di N atomi. Usando le coordinate interne siamo infatti liberi di traslare e ruotare arbitrariamente il sistema senza cambiare le posizioni relative degli atomi. E’ comunque sempre possibile convertire da coordinate cartesiane in coordinate interne e viceversa. La scelta del sistema di coordinate da usare è in genere dettata dall’applicazione specifica (es. se abbiamo una sola molecola  coordinate interne, se abbiamo più molecole  coordinate cartesiane) e non dal numero di coordinate da usare (in genere N è grande, quindi 3N  3N-6).

Parametri geometrici accessibili sperimentalmente Varie tecniche spettroscopiche possono dare informazioni (più o meno complete) sulle distanze interatomiche, a seconda della grandezza del sistema e dello stato fisico (gas, liquido o solido) del sistema. Tra i possibili metodi due emergono per la descrizione di sistemi di media (farmaci) o elevata (biomolecole) grandezza: diffrazione ai raggi X (limitata alla fase solida) NMR (campioni liquidi)

Parametri geometrici accessibili sperimentalmente Vista l’enorme crescita negli ultimi anni del numero di dati cristallografici (raggi X) disponibili e l’enorme interesse che essi rivestono per ottenere informazioni strutturali (sia di per sé, che, come vedremo poi, come base di partenza per calcoli teorici), sono stati creati appositi archivi virtuali (database) in cui questi dati sono immagazzinati. Di particolare importanza sono il Cambridge Structural Database (CSD) e il Brookhaven Protein Data Bank (PDB), il primo fornisce soprattutto informazioni derivate da studi a raggi X per composti organici o metallorganici, il secondo è fondamentale per strutture di proteine.

Determinazione teorica della geometria molecolare Benché le moderne tecniche NMR possono dare alcune indicazioni sulle distanze interatomiche in campioni liquidi, le informazioni geometriche per molecole grandi sono attualmente derivate principalmente da dati cristallografici. Ciò nonostante queste informazioni riguardano solo i cristalli e non sono automaticamente le stesse, per esempio, delle specie reagenti in mezzi biologici. Inoltre questi dati non possono essere ottenuti per campioni che non danno buoni cristalli, per strutture ipotetiche o per molecole non ancora sintetizzate. Infine se i dati dei raggi X danno la geometria della forma più stabile, non danno alcuna informazione sull’energia o sulla possibile esistenza di altre strutture a bassa energia. Per avere questo tipo di informazioni bisogna dunque ricorrere a previsioni di tipo computazionale.