L’ospite indesiderato La tubercolosi e le altre malattie globali: AIDS e malaria Ottaviano Serlupi Crescenzi, Research Scientist, Sigma-tau R&D

Malattie globali e neglette: i numeri AIDS 2,3 milioni di nuovi casi nel 2012 1,6 milioni di morti nel 2012 (30% in meno rispetto al picco del 2005) 35 milioni infettati in Africa sub-Sahariana, solo il 28% dei quali trattati Malaria 207 milioni di casi nel 2012 627 mila morti nel 2012 77% della mortalità in bambini sotto i 5 anni 97 Paesi al mondo riportano contagi di malaria 3,4 miliardi di persone a rischio contagio, in Africa e in Asia soprattutto Unaids Global Report 2013 WHO Malaria Global Report 2013

L’ospite indesiderato? Il micobatterio della tubercolosi E’ un batterio che si insinua all’interno delle cellule infettate Una volta penetrato nell’organismo dell’ospite, persiste per anni, a volte tutta la vita Le cure antibiotiche non durano giorni o settimane, ma mesi o anni Ma: LA TUBERCOLOSI SI PUO’ CURARE Un macrofago (in azzurro), cellula del sistema immunitario dell’ospite, ingloba micobatteri della tubercolosi (in rosso)

Tubercolosi - Le forme del contagio I Il contagio avviene in genere tramite le vie respiratorie Il micobatterio della tubercolosi, una volta penetrato nel polmone, viene fagocitato dai macrofagi Nei macrofagi, i micobatteri sono intrappolati in strutture vescicolari dette endosomi Gli endosomi si trasformano allora in lisosomi e distruggono il micobatterio Alcuni micobatteri riescono a sopravvivere ed a persistere nel macrofago bloccando la maturazione dell’endosoma Eventi che seguono l’ingresso di micobatteri della tubercolosi in un macrofago. Da: SHE Kaufmann, Ann Rheum Dis 2004;63;50-56

Tubercolosi - Le forme del contagio II I macrofagi infettati lanciano segnali ad altre cellule del sistema immunitario Diverse cellule del sistema immunitario accorrono al sito di infezione Si forma una struttura solida, il granuloma, che ingloba le cellule del sistema immunitario, i macrofagi uccisi dai micobatteri, i micobatteri uccisi dai macrofagi ed i micobatteri sopravvissuti Il granuloma può contenere l’infezione per anni, anche per tutta la vita Il ruolo delle citochine nella formazione di un granuloma, una struttura di contenimento della infezione da tubercolosi

Le nostre difese sono efficaci Al mondo, un individuo su tre, nel corso della propria vita è entrato in contatto con il micobatterio tubercolare: più di 2 miliardi di persone Di questi 2 miliardi di individui, solo 200 milioni in tutto il mondo, nel corso della propria vita, sviluppano la tubercolosi Quindi: 1 miliardo e 800 milioni di individui al mondo, pur essendo entrati in contatto con il micobatterio nel corso della propria vita, non sviluppano la tubercolosi Questo significa che abbiamo difese immunitarie efficaci contro la TB. Questi numeri mostrano che la TB è una malattia globale

TB: una malattia globale 8,6 milioni di nuovi casi ogni anno Nel mondo, 1,3 milioni di morti nel 2012 Le regioni più colpite sono in Africa e in Asia Nell'Africa sub- sahariana, 255 nuovi casi ogni 100.000 abitanti Al mondo, 125 nuovi casi ogni 100.000 abitanti Cos’è la MDR? Si definisce come la resistenza ad almeno 2 antibiotici di prima linea Ma anche in Italia: 4500 nuovi casi ogni anno, e molti sono MDR

La multiresistenza agli antibiotici - I La resistenza ai farmaci si sviluppa quando: l’assistenza sanitaria non è sufficiente I pazienti non completano la cura o la seguono in modo irregolare I farmaci sono di cattiva qualità e manifattura ed inefficaci

La multiresistenza agli antibiotici - II La diffusione globale della resistenza ai farmaci: MDR (resistenza ad almeno 2 farmaci di prima linea): 450.000 casi ogni anno (su quasi 9 milioni totali) XDR (resistenza a tutti i farmaci di prima linea e ad almeno 3 farmaci di seconda linea): 50.000 casi ogni anno (su quasi 9 milioni totali) In Italia, tra i pazienti già trattati, il 30% sono MDR

TB: una storia dimenticata Un argomento che sembra lontano e difficile, se ne parla poco Abbiamo tentato di dare il nostro piccolo contributo nel divulgare informazioni sulla TB, cercando di raccontarne la storia in tante storie Dimenticata perché nell’800 in Europa era invece una storia che dominava l’immaginario collettivo I proventi della vendita del libro “L’Ospite Indesiderato” vanno a favore di Stop-TB

TB: una malattia dimenticata In una brillante conferenza a Berlino, il 24 marzo 1882 Robert Koch dimostra che la tubercolosi è causata da un batterio, il mycobacterium tuberculosis Il 24 marzo è tradizionalmente la giornata mondiale per la lotta alla tubercolosi: un’occasione per parlare di una malattia dimenticata Nei mass-media si parla poco di tubercolosi. Mentre nuove malattie emergenti (SARS, Aviaria, e l’influenza suina), ricevono giusta attenzione mediatica. Ad esempio, nel 2006 i tg dedicavano alla tubercolosi 3 notizie; alla malaria 6 notizie; alla aviaria 116 notizie (Rapp 2008 MSF-Oss. Pavia) Eppure: in un giorno, la TB uccide tre volte di più di quanto abbia ucciso globalmente la SARS

TB: una malattia della povertà Oggi, i Paesi a più alta incidenza di tubercolosi, sono come l’Europa ai primi dell'ottocento Ai primi dell’ottocento in Europa la tubercolosi rappresentava il 25% tra tutte le cause di morte: il declino della mortalità è cominciato con il miglioramento delle condizioni di vita, prima dell’avvento degli antibiotici Come l’HIV dei nostri giorni, anche la TB è migrata dall’Europa al Sud del mondo La tubercolosi è una malattia della povertà, dell’indigenza, delle precarie condizioni sanitarie e igieniche Dicevo come l’HIV dei nostri giorni: è proprio l’interazione TB-HIV che dagli anni 90 ha portato una vera crisi nell’epidemia TB: La TB segue come un’ombra nera l’epidemia di HIV in quanto…

TB e AIDS La pandemia dell’AIDS, in pimo luogo nei Paesi dell’Africa australe, ha portato ad un nefasto incremento dei casi di tubercolosi. Le difese immunitarie sono molto importanti per mantenere la TB sotto controllo, come avviene nella TB latente. L’indebolimento delle difese immunitarie nei malati di AIDS (25% di sieropositivi per l’AIDS in alcuni Paesi dell’Africa australe!) porta alla riattivazione della TB latente. L’incidenza della TB nel mondo fino al 2003

TB e AIDS: gli sviluppi Incidenza della TB nel mondo al 2012 Tutti i casi di TB Casi di TB HIV-positivi Incidenza della TB nel mondo al 2012 Mortalità daTB nel mondo Mortalità daTB in persone HIV-negative Mortalità daTB in persone HIV-positive Nuovi casi TB nel mondo al 2012: stima della prevalenza di HIV

La tubercolosi si può vincere La ricerca sulla TB non fa grandi progressi: è necessario trovare risorse finanziarie e umane per la ricerca. I diagnostici più in uso sono vecchi di 100 anni (nuovi diagnostici ora disponibili devono raggiungere efficacemente i Paesi più colpiti) I vaccini più in uso sono vecchi di 80 anni Oltre a bedaquilina, gli antibiotici più in uso sono vecchi di 40 anni Tuttavia la TB si può vincere: oggi il 95% dei casi è guaribile Bedaquiline (2012) Spiegare perché è difficile fare ricerca sulla TB: malattia negletta come illustrato prima. Eppure un nuovo farmaco, un nuovo diagnostico avrebbero un grande impatto positivo: vediamo da questo video cosa significa accelerare i tempi di diagnosi I farmaci di prima linea contro la TB

Obiettivi WHO 2015 in fase di raggiungimento L’incremento della incidenza annuale è stato fermato e rovesciato, ma la flessione è troppo lenta (2% all’anno) Mortalità diminuita del 45% dal 1990 11 dei 22 Paesi ad alta incidenza di TB (che coprono l’80% dei casi) hanno già raggiunto o raggiungeranno gli obiettivi al 2015 in termini di incidenza, prevalenza e mortalità Dalle parole di Mario Raviglione (Direttore del WHO Global TB Programme): 22 milioni di vite salvate e 56 milioni (tutti contati, con nome e cognome) di persone guarite nel periodo 1995-2012

Obiettivi WHO 2015 che non saranno raggiunti Ben 3 milioni di nuovi casi (su 8,6 milioni) non sono diagnosticati o non vengono ancora riportati Solo 94.000 casi di MDR (su 450 mila) diagnosticati e riportati. Solo 77.000 trattati Dal 1990 ad oggi la riduzione nella prevalenza di TB è del 37%. Non basta per l’obiettivo di riduzione del 50% al 2015 A causa di conflitti o insufficienza di risorse, 11 Paesi ad alta incidenza di TB non raggiungeranno gli obiettivi al 2015 in termini di incidenza, prevalenza e mortalità per TB Ancora insufficienti gli screening per HIV tra pazienti TB, e insufficiente la terapia antiretrovirale (ART) nei pazienti TB positivi per HIV

5 Azioni prioritarie per gli obiettivi WHO 2015 Raggiungere i pazienti di TB non diagnosticati Affrontare la MDR-TB come una vera crisi delle sanità pubbliche di tutto il mondo Accelerare l’iniziativa sul legame HIV/TB Aumentare i finanziamenti per eliminare tutti i gap di risorse Assicurare una rapida integrazione delle innovazioni nei sistemi sanitari

Un mondo libero dalla TB – obiettivi WHO post-2015 Pietre miliari per il 2025: Riduzione del 75% della mortalità (relativamente al 2015) Riduzione del 50% del tasso di incidenza di TB Nessuna famiglia colpita da costi catastrofici dovuti a TB Obiettivi per il 2035: Riduzione del 95% della mortalità (relativamente al 2015) Riduzione del 90% del tasso di incidenza di TB

Strategia globale WHO per la prevenzione, il controllo e la cura della TB fino al 2035

Gli obiettivi sanitari globali a breve-medio termine Gli interventi immediati per migliori parametri relativi alle grandi malattie globali, AIDS, TB e Malaria, devono avere per obiettivo: Strutture sanitarie diffuse capillarmente Farmaci efficaci e di buona qualità, per evitare l’insorgere di forme di resistenza Prezzi dei farmaci molto contenuti

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppo Le nuove Organizzazioni Internazionali Il controllo dei prezzi e il mantenimento della qualità dei farmaci richiede uno sforzo comune da parte di Paesi, Aziende e Organizzazioni Internazionali Per raggiungere questo obiettivo e per reperire le risorse necessarie, emerge l’impegno di forme innovative di organizzazione internazionale, quali: Stop TB Partnership Global Fund to fight AIDS, Tuberculosis and Malaria Affordable Medicines Facility

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppo Le nuove Organizzazioni Internazionali Le nuove organizzazioni e i partners coinvolti sono pubbliche, private, ONGs e OGs Sono basate su forte integrazione della cooperazione tra nord e sud del mondo Sono basate su progetti competitivi, svolti e seguiti con managment di qualità Questi grandi progetti internazionali hanno lo scopo sia di innovare le organizzazioni sanitarie che di innovare prodotti terapeutici o diagnostici Sono progetti perseguiti con efficienza e innovazione I finanziamenti a pioggia sono considerati da evitare

Le nuove organizzazioni internazionali Stop-TB Partnership Nata nel 2001, oggi conta più di 1000 partners: OMS, NGOs, GOs, Privati Ha i seguenti obiettivi strategici: Facilitare collaborazioni fondate e continuative tra i partners per la realizzazione di progetti Aumentare l’impegno politico dei leaders mondiali e degli opinion leaders per raddoppiare I finanziamenti esterni per la TB dal 2011 al 2015 Promuovere l’innovazione nella diagnosi e nella cura della TB attraverso TB REACH e altre piattaforme e meccanismi innovativi Assicurare l’accesso universale a farmaci e diagnostici per la TB, con una qualità assicurata, ai paesi serviti da GLOBAL DRUG FACILITY Partners approvati di recente: Kenya - consortium of pastoralists empowerment-COPE Nigeria - Bika Youth Poultry Multipurpose Cooperative Society Pakistan - Hamkadam Development Foundation Pakistan Pakistan - Roshni Organization Republic of Serbia - Red Cross of Serbia Sierra Leone - Childhelp Sierra Leone Switzerland - Innovative Medicines for Tuberculosis Foundation United States of America - ICAP at Columbia University

Stop-TB Partnership 7 temi di lavoro di squadra per i Partners Stop-TB. In parentesi la percentuale di Partners coinvolti: Espansione della strategia DOTS Stop-TB (26%) TB/HIV (24%) MDR-TB (13%) Nuovi farmaci Nuovi vaccini (17%) Nuovi diagnostici Iniziativa Globale di Laboratorio (ricerca) (13%) DOTS (Stop TB strategy avviata nel 1995): Rilevazione dei casi TB con sputum smear microscopy Chemioterapia standardizzata di breve durata per 6-8 mesi, con Terapia Direttamente Osservata (DOT) Disponibilità regolare e ininterrotta dei farmaci essenziali anti-TB Sistema standardizzato di registrazioni e rapporti sui casi TB “DOTS strategy for TB control represents the most important public health breakthrough of the decade, in terms of lives which will be saved” WHO director-1997

I programmi di cura e ricerca Tra gli obiettivi di Stop-TB, vi è quello di arrivare a trattamenti terapeutici che: 1. Durino 1-2 mesi al massimo (ora sono non meno di 6 mesi), 2. Siano ben tollerati, preferibilmente orali, 1 o 2 pillole al giorno al massimo, 3. Siano capaci di mantenere le proprietà farmacologiche in condizioni di clima caldo e di forte umidità, 4. Abbiano un costo basso, 5. Siano attivi anche con i ceppi MDR e XDR, 6. Siano compatibili con i farmaci antiretrovirali usati dai malati di HIV.

I programmi di cura e ricerca Nuovi diagnostici: la pipeline R&D in sviluppo WHO Global Tuberculosis Report 2013

I programmi di cura e ricerca Nuovi vaccini: la pipeline dei 12 vaccini in sviluppo WHO Global Tuberculosis Report 2013

I programmi di cura e ricerca Nuovi antibiotici: la pipeline R&D per i farmaci in sviluppo WHO Global Tuberculosis Report 2013

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppo e accesso ai farmaci Le Partnership adottate per la malaria con gli ACT Settore Pubblico/Istituzionale. il “Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria” (comunemente detto “Global Fund”: http://www.theglobalfund.org/en/) cerca sul mercato i farmaci e li distribuisce ai Paesi endemici in base alle richieste dei Paesi stessi. Il prezzo viene negoziato e ne risulta così significativamente calmierato. Gli importatori privati ora acquistano gli ACT a prezzi scontati fino all’80 percento rispetto al 2008-2009. Ad esempio il Coartem (un ACT di Novartis) viene acquistato ad un prezzo medio leggermente superiore a 1 US $ Settore Privato. riguarda la vendita diretta al pubblico nelle farmacie dei Paesi Endemici. Come in Europa, è gestito dalle singole Aziende attraverso distributori locali, informatori scientifici, ecc. Il prezzo al pubblico è più elevato. Il Coartem, ad esempio, nelle farmacie africane è venduto tra i 5 e i 12 US $. Questo limita la diffusione delle ACTs. Di fronte alla distribuzione di farmaci di qualità a basso prezzo nel settore pubblico, con Global Fund, AMF-m ed MMV, i prezzi tendono ad abbassarsi anche nel settore privato

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppo e accesso ai farmaci Le Partnership adottate per la malaria con gli ACT AMF-m. E’ uno strumento finanziario internazionale del Global Fund che permette il pagamento alle Aziende produttrici, per conto degli acquirenti pubblici o privati, di una parte del prezzo già calmierato. La negoziazione nell’ambito di AMF-m tra Global Fund e Aziende ha l’obiettivo di ridurre ulteriormente il prezzo delle ACTs, anche nel Settore Privato. L’obiettivo del prezzo ad 1 US$ non è semplice: deve affrontare il problema di margini ridotti se non negativi per prodotti che devono garantire la qualità dei farmaci venduti in Occidente. MMV. Una partnership pubblico-privata not-for-profit , stabilitasi in Svizzera come una fondazione, nel 1999 Una impresa competitiva focalizzata nello sviluppo di nuovi farmaci in partnership, fino alla loro approvazione dalle autorità sanitarie nel mondo Minimizza il time-to-market per l’introduzione responsabile di importanti nuove terapie nei Paesi endemici per la malaria In collaborazione con partners, migliora la distribuzione sia nel settore pubblico che in quello privato dei Paesi endemici per la malaria "Hundreds of dedicated experts and partner organizations have teamed up with MMV to build the largest pipeline of antimalarials in history.“ Dr Dennis Schmatz, Chair of Drug Discovery, MMV ESAC

TAKE-HOME MESSAGES La TB, come le altre malattie globali, si può curare Globalmente, la elevata mortalità nasce da assistenza sanitaria insufficiente Per fare fronte a queste difficoltà occorre uno sforzo internazionale con dispiego di risorse umane, scientifiche ed economiche La gestione di queste risorse deve essere di elevata qualità ed efficacia. I finanziamenti a pioggia sono il passato Usando questi approcci, gli ultimi anni hanno testimoniato progressi nella diagnosi e nella cura … Ma molta strada è ancora da percorrere…