Gestione in urgenza della organico acidemie Scuola di Specializzazione in Pediatria Università di Napoli Federico II Casi clinici Mercoledì 11 Febbraio 2015 Gestione in urgenza della organico acidemie TUTOR Prof. G. Parenti AIF Dr. M.Russo Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Napoli “Federico II”

Organico acidemie Errori congeniti del metabolismo, causati da deficit enzimatici, caratterizzati dall’escrezione di acidi organici nelle urine L’esordio dei sintomi si può presentare in epoca neonatale o nell’infanzia/ adolescenza (forme croniche) Sintomi caratteristici sono: vomito, rifiuto dell’ alimentazione, convulsioni, letargia, coma La prognosi è variabile, molto dipende dalla tempestività della diagnosi e dal trattamento nei primi giorni di vita Trattamento a domicilio: dieta a ridotto apporto proteine naturali (1/3.5 g proteine naturali/Kg) e supplementi di aminoacidi speciali, vitamine, minerali, oligoelementi, carnitina

Metilmalonico acidemia Organico acidemie Metilmalonico acidemia Frequenza: 1:20000 Ereditarietà: autosomica recessiva Difetto di base: metilmalonil CoA mutasi, dif. sintesi cofattore (B12) Quadro clinico Forme acute latenza vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi, iperammoniemia, coma, segni neurologici Forme intermittenti o croniche

Organico acidemie Propionico acidemia Frequenza: 1:100000 Ereditarietà: autosomica recessiva Difetto di base: propionil-CoA-carbossilasi (PCCA, PCCB) Quadro clinico Forme acute latenza vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi, iperammoniemia, coma, segni neurologici Forme intermittenti o croniche

Metilmalonico acidemia Dieta Proteine tissutali Isoleucina Valina Metionina Treonina Acidi grassi a catena dispari Colesterolo Propionil- CoA Metilmalonil- CoA Succinil- CoA Propionil-CoA carbossilasi Metilmalonil-CoA mutase Propionico acidemia Metilmalonico acidemia biotina B12

Rifiuto alimentazione Organico acidemie Rifiuto alimentazione Vomito Acidosi Disidratazione Neutropenia Ipoglicemia Chetosi Chetosi lieve o assente Assenza di manifestazioni cutanee Manifestazioni cutanee No odore Odore caratteristico Aciduria 3-idrossi-3 metilglutarica Deficit di acil CoA deidrogenasi Deficit di HMG CoA Sintasi Deficit multiplo di carbossilasi 1.Metilmalonico acidemia 2. Acidemia propionica 3. Deficit chetotiolasi MSUD Acidemia isovalerica

Gestione in urgenza delle organico acidemie Gli episodi di stress (infezioni, febbre) aumentano la produzione e l’accumulo di metaboliti tossici, causando lo scompenso acuto e dando luogo a complicanze pericolose per la vita dei pazienti Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

Gestione in urgenza delle organico acidemie Disidratazione Squilibri elettrolitici Fattori intercorrenti Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici Stato neurologico compromesso

Gestione in urgenza delle organico acidemie Disidratazione Squilibri elettrolitici Fattori intercorrenti Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici Stato neurologico compromesso

Gestione in urgenza delle organico acidemie LABORATORIO Ammonio, equilibrio acido base, anion gap Glucosio, elettroliti (Na, K, P, HCO3 , Cl), acido lattico Creatinina, urea , acido urico, albumina, amilasi, lipasi Emocromo con formula Emocoltura, PCR, coagulazione Chetoni sulle urine Equilibrio acido base Valori normali pH 7.37-7.43 PaO2 70-100 mmHg PaCO2 27-40 mmHg (arterioso) 21-28 mmHg Gap anionico 7-16 mmol/l L’acidosi metabolica è caratterizzata da ridotti valori di pH, HCO3, PaCo2 L’acidosi da aumentata produzione di metaboliti tossici si presenta con il Gap anionico > 16 Chapman A., Mol Genet Metab. 2012

Gestione in urgenza delle organico acidemie Disidratazione e squilibri elettrolitici Reidratazione con fluidi ipotonici ( glucosata al 8%/ Glucosata al 5%+ NaCl 0.18%, glucosata al 10%) per almeno 48 h (circa 150 ml/Kg/ 24h) Se acidosi metabolica grave (pH è <7.3 o deficit di basi inferiore a -6), bicarbonati per os o e.v., secondo la formula: deficit di basi x 0,3 x kg di peso corporeo in due tempi separati fra loro di circa 30-40 minuti Se iponatriemia correggere deficit di Na: (135-Na+ attuale) x 0,6 x Kg peso corporeo (correggere max12mEqu nelle 24 h) Se ipokalemia correggere deficit di K: (4,5 - kaliemia attuale) x 0,6 x kg di peso Ricordare che correzione aggressiva della disidratazione può causare ipernatriemia, edema ed emorragia cerebrale Chapman A., Mol Genet Metab. 2012

Gestione in urgenza delle organico acidemie Disidratazione Squilibri elettroliti Fattori intercorrenti Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici Stato neurologico compromesso Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

Fattori intercorrenti Cominciare immediatamente terapia antipiretica quando la temperatura supera i 38 °C ( paracetamolo , ibuprofene) Anche il vomito può essere trattato con antiemetici (Ondansetron ) Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

Gestione in urgenza delle organico acidemie Disidratazione Squilibri elettroliti Fattori intercorrenti Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici Stato neurologico compromesso Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

Gestione in urgenza delle organico acidemie Intervento nutrizionale Per evitare il catabolismo, cominciare al più presto possibile infusione con glucosio al 5-8-10% o anche più concentrato in base all’età del paziente Durante una malattia non grave e se non presenti sintomi intestinali mantenere nutrizione enterale. GRADE of raccomandation D Nutrizione parenterale è la prima scelta nella malattia grave. Nelle prime 24-48 h formula priva di amminoacidi, ma le proteine devono essere gradualmente reintrodotte quanto prima possibile GRADE of raccomandation D Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

Gestione in urgenza delle organico acidemie Disidratazione Squilibri elettroliti Fattori intercorrenti Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici Stato neurologico compromesso Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

Gestione in urgenza delle organico acidemie Presenza di metaboliti tossici L- carnitina 100 mg/ kg ogni 8 h per os o e.v Biotina 10-40 mg/ die Vitamina B12 1 mg/die ev Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

Gestione in urgenza delle organico acidemie Presenza di metaboliti tossici IPERAMMONEMIA Iniziare tempestivamente rimozione di ammonio Nelle prime 2 ore infondere:  Na-benzoato (fl 1gr/10 ml) 250 mg/kg Arginina 210 mg/Kg  Na- fenilbutirrato 250 mg/Kg per os I farmaci vanno diluiti in 25-35 ml/Kg di glucosata 8% e somministrati in 90 minuti Se ammonio >300, non risposta a terapia medica dopo 2h, in caso di acidosi grave o coma : Dialisi peritoneale Dialisi extracorporea Exanguino trasfusione Emodialisi Per le modalità della dialisi contattare il Centro di Nefrologia Pediatrica

Gestione in urgenza delle organico acidemie Presenza di metaboliti tossici WARNING Na fenilbutirrato potrebbe ridurre ulteriormente la biodisponibilità della glutamina per cui si preferisce N carbamilglutamato (Carbaglu®) nella fase acuta Non ci sono evidenze sull’efficacia del Carbaglu® nell’ iperammonemia cronica Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

Gestione in urgenza delle organico acidemie In pazienti con acidosi lattica: - reidratazione infusione di glucosio (in alcuni casi limitare glucosio che aggrava acidosi) dieta (normale apporto di nutrienti) dicloroacetato testare risposta a vitamine Pazienti con iperglicemia: Considerare terapia con insulina (0.01/0.02 UI / Kg / ora) Pazienti con ipoglicemia: - somministrazione rapida di glucosio in boli (0.5-1 gr/kg) - successivamente apporto standard per os o iv Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

I caso Giovanna 4 anni e 6/12 Diagnosi di acidemia isovalerica in follow-up presso il Dipartimento di Pediatria Da 12 h rifiuto dell’alimentazione, vomito sporadico Viene portata in pronto soccorso nel nostro Dipartimento Esame obiettivo: Condizioni cliniche generali discrete, TC 37°C, colorito roseo-pallido, iperemia faringea, il resto nella norma Refill <2 secondi *

Giovanna 4 anni e 6/12 Parametri di laboratorio pH 7,37, pCO2 32, HCO3 19.2 EB -5.7 Ammonio 46 Na 149 - K 4.2 - Cl 93 - urea 51 glicemia 103 ac. lattico 2.6 ALT 65 - AST 72, emocromo nella norma PCR 14 Idratazione ev glucosata al’8% (100ml /kg / 24 h) Dieta al 50 % dell’apporto proteico per os Zofran se vomito Carnitene ev 100mg/kg/die ogni 8 h Controllo EAB ogni 4 h *

pazienti in stato non grave pH > 7.20 HCO3> 15 disidratazione< 10% ammoniemia< 400 Acido lattico normale Glicemia normale reidratazione con glucosata 8% o Glucosata al 5% + NaCl 0.18% Correzione acidosi non necessaria ( da valutare in base al caso) Nutrizione calorica (100 Kcal/kg/die) per os Riduzione intake proteico ≥50%, con successiva graduale reintroduzione Terapia per il vomito Continua terapia di fondo per os o ev

II caso Patrizia 2 anni Bambina con diagnosi di Proprionico acidemia in follow-up presso il Dipartimento di Pediatria Da 3 giorni febbre e distress respiratorio Viene portata in pronto soccorso nel nostro Dipartimento Esame obiettivo: TC 37.7°C, disidratazione lieve, al torace MV aspro e rumori trasmessi dalle alte vie, Sat O2 95% in AA, polipnea. Peso 10 Kg Condizioni cliniche generali scadute *

Patrizia 2 anni Parametri di laboratorio pH 7,09, pCO2 11,4, HCO3 7,5 EB -19 Ammonio 98 Na 149 - K 4.2 - Cl 93 - urea 51 glicemia 92 ac. lattico 2.9 ALT 23 - AST 25 PCR 7 Reidratazione ev con glucosata al 8% (150 ml/Kg/die) Correzione acidosi Carnitina ev 100 mg/kg EAB ogni 2 h e monitoraggio glicemia ogni 3 h Nutrizione enterale con NEC *

pazienti in stato grave pH < 7.10 - HCO3< 10 Disidratazione > 10% Ammoniemia > 400 Acido lattico aumentato ipo- iperglicemia ipocalcemia leucotrombopenia Reidratazione lenta (48 ore) (spesso presente disidratazione intracellulare) Evitare di causare o aggravare edema cerebrale

pazienti in stato grave pH < 7.10 - HCO3< 10 Disidratazione > 10% Ammoniemia > 400 Acido lattico aumentato ipo- iperglicemia ipocalcemia leucotrombopenia Reidratazione Correzione acidosi parziale bicarbonato per os o in vena Nutrizione parenterale ipercalorica Sospensione intake proteico Carnitina Vitamine Insulina Terapia medica iperammonemia Dialisi

Gestione in urgenza delle organico acidemie Monitoraggio Parametri clinici Stato di coscienza, parametri vitali (FC, pressione) Stato di idratazione/bilancio dei fluidi Sanguinamenti (in caso di piastrinopenia) Parametri biochimici Elettroliti, pCO2, glucosio, ammonio, EAB ogni 4-6 h o se necessario, emocromo e coagulazione

FARMACI DA TENERE IN REPARTO Carnitina (per os o iv) Tiamina Idrossicobalamina Vitamina B6 Sodio benzoato Riboflavina Sodio fenilbutirrato Biotina Ac. carglumico Glicina Arginina Ubichinone Citrullina

Parametri di laboratorio Fattori precipitanti Febbre Vomito Digiuno prolungato Interventi chirurgici Segni clinici Vomito Rifiuto dell’alimentazione Letargia Torpore Parametri di laboratorio Acidosi Diselettrolitemia Iperammonemia Acidosi lattica ORGANICOACIDEMIE pH < 7.10 - HCO3< 10 Disidratazione > 10% Ammoniemia >300 Acido lattico aumentato ipo- iperglicemia ipocalcemia leucotrombopenia pH > 7.20 HCO3 > 15 Disidratazione < 10% Ammoniemia < 400 Acido lattico normale Glicemia normale Shock Letargia, coma Rianimazione Airway Breathing Circulation TERAPIA Reidratazione lenta Correzione acidosi Rimozione metaboliti tossici Nutrizione parenterale Terapia di fondo ev TERAPIA Reidratazione Nutrizione per os a ridotto apporto proteico Terapia di fondo per os o ev Nessun miglioramento

Take home messages Le organico acidemie sono malattie rare Il nostro Dipartimento ospita il centro di Coordinamento Regionale delle Malattie Rare Le raccomandazioni dei protocolli internazionali sono spesso basate su livelli di evidenza D (parere degli esperti) e le scelte terapeutiche possono variare a seconda del caso clinico Dopo aver offerto un primo soccorso, contattare sempre il consulente metabolico