Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare

Jaipur, India

Ormoni Sostanze presenti nel sangue a concentrazioni molto basse (10-15-10-9 M), ma generano profonde alterazioni intracellulari Classificazione funzionale: Endocrino: origina in una ghiandola e agisce su una cellula-bersaglio distante Paracrino: origina in una ghiandola e agisce su una cellula-bersaglio contigua Autocrino: agisce sulla stessa ghiandola nella quale origina Feromone: trasmesso tra cellule di organismi differenti Agiscono attraverso recettori e secondi messaggeri Interazioni ormone-recettore analoghe a substrato-enzima: Saturabili Michaelis-Menten Altissima affinità (KD=10-6-10-9 M) Specificità alta ma non assoluta Inibibili

Inibitori Agonisti: analoghi dell’ormone, imitano l’attività biologica Isoproterenolo (farmaco per asma), imita catecolamine, favorisce il rilascio dei muscoli bronchiali Antagonisti: analoghi dell’ormone, bloccano l’attività biologica Propranololo (farmaco per cardiopatie), blocca recettori adrenergici nei vasi sanguigni

Trasduzione del segnale nel 1967 d.C. (Sutherland) ATP cAMP Adenilato ciclasi Glicogeno Glucosio Glicogeno fosforilasi Adrenalina Earl W. Sutherland, Jr. Vanderbilt University Nashville, TN, USA Premio Nobel 1971

Recettori ormonali Per ormoni steroidei Per ormoni tiroidei Per ormoni non-steroidei e non-tiroidei

Trasduzione del segnale per ormoni non-steroidei e non-tiroidei Ormone 1° messaggero EFFETTI Recettore Trasduttore Effettore 2° messaggero Proteina G Alfred G. Gilman University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, TX, USA Martin Rodbell National Institute of Environmental Health Sciences Research Triangle Park, NC, USA Premio Nobel 1994

Recettore 2-adrenergico Classico recettore associato a Proteina G Attivato da adrenalina 7 segmenti transmembrana

Recettori (7 segmenti transmembrana) 1 Cuore, aumenta frequenza e forza di contrazione Adipociti, aumenta lipolisi Intestino, diminuisce motilità 2 Polmone, rilascio della muscolatura Fegato, aumenta glicogenolisi Tirosin-chinasi – 1 Virus del sarcoma aviario, oncogene Epidermide, fattore di crescita Ubiquitario, recettore per insulina Piastrine, fattore di crescita Guanilato ciclasi - 1 Atrio cardiaco, omeostasi dei liquidi corporei Endotelio, recettore per NO  1 Iride dell'occhio, contrazione Intestino, diminuisce motilità Ghiandole salivari, secrezione di acqua e di potassio 2 Cellule pancreatiche B, diminuisce secrezione Piastrine, causa aggregazione Cellule adipose, diminuisce della lipolisi Stomaco, diminuisce motilità ? Arteriole, costrizione Sfintere della vescica, contrazione Organi sessuali maschili, eiaculazione

Proteina G (GTP-binding protein) GDP Complesso ormone-recettore Proteina G =  +  +  : unità catalitica  -GDP, inattiva  -GTP, attiva s, stimola l’effettore i, inibisce l’effettore >20 isoforme  : ancoraggio alla membrana >6 isoforme  : alta affinità per subunità , affinità variabile per subunità  >4 isoforme  Molte proteine G diverse, grande flessibilità di risposta  GTP ATTIVO  GDP   INATTIVO   Effettore Stimola o inibisce  GDP Pi GTPasi INATTIVO

Proteine G

Meccanismo dei recettori adrenergici mediato dalla proteina G

Secondi messaggeri

Rajasthan, cottura del riso

cAMP Sistema -adrenergico - proteina Gs Meccanismo analogo per GTP  cGMP  GMP

Protein kinasi A attivata da cAMP Target: residui Ser e Thr di altre proteine (fosforilazione) AUMENTA l’attività di alcuni enzimi Glicogeno fosforilasi, citrato liasi, fosforilasi b chinasi, HMG-CoA reduttasi chinasi e altri... DIMINUISCE l’attività di altri enzimi Acetil-CoA carbossilasi, glicogeno sintasi, piruvato deidrogenasi, HMG-CoA reduttasi e altri...

Fosfodiesterasi (PDE) termina il segnale di cAMP cAMP  5’-AMP Target di interventi farmacologici Metilxantine Teofilline Milrinone (cardiotonico) Attivazione delle piastrine, tono dei muscoli lisci (broncodilatatori, vasorilassanti etc), contrazione cardiaca Target di Ca++-CaM (calmodulina) Ca++ agisce tramite il complesso Ca++-CaM Targets: Molte protein kinasi PDE

Fosfatidil inositolo difosfato (PIP2)

Idrolisi di PIP2 DAG, Attiva protein kinasi C IP3  reticolo endoplasmico Mobilizzazione di Ca++

Sistema fosfolipasi C e fosfatidil inositolo PIP2  DAG + IP3 DAG: protein kinasi C  mitosi  crescita IP3: rilascio Ca++ da vescicole Li+ (farmaco per depressione nervosa) IP3 + ATP  IP4 + ADP risposte prolungate (memoria?)

Fosfolipasi - idrolizzano fosfogliceridi generando lipidi come secondi messaggeri Fosfolipasi A2  acido arachidonico (20C, 4 doppi legami) Mediatore dell’infiammazione Precursore degli eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni)

Prostaglandine Derivano da acido arachidonico via cicloossigenasi (COX) COX1 costitutivo, inibito da antiinfiammatori steroidei (cortisone) COX2 in risposta a mediatori dell’infiammazione (citochine), inibito da antiinfiammatori non-steroidei (aspirina e ibuprofen) Agiscono come ormoni (via proteina G) Inattivate nei polmoni Precursori dei trombossani (coagulazione) Infiammazione (artrite reumatoide), sensazione di dolore e apparato riproduttivo Inibiscono secrezione gastrica (ulcera)

Leucotrieni Derivano da acido arachidonico via lipoossigenasi (LOX) Deficit di LOX in disordini mieloproliferativi ( trombossano), immunologici e coagulativi 3 tipi di acido monoidroperossieicosatetraenoico (HPETE) Leucotrieni (LTA4) T1/2=4h Responsabili di reazioni anafilattiche: contrazione protratta dei muscoli lisci (trachea e del tratto GI) e aumento della permeabilità capillare

Secondi messaggeri

Trasduzione del segnale per ormoni steroidei e tiroidei Lipofilici, attraversano la membrana e legano recettori intracellulari (fattori di trascrizione) Il complesso ormone-recettore lega una regione del DNA e ne modifica l’espressione Ormone steroideo Ormone tiroideo Recettore dell’ormone steroideo Recettore dell’ormone tiroideo DNA Nucleo

Meccanismi specifici

Khajuraho: the feast of love

Cascate ormonali Stimoli iniziali neuro-sensoriali Anelli di retroazione negativa (feedback) (ng) (g) (mg)

Ormoni ipofisari e ipotalamici Impulso nervoso Ipotalamo Ipofisi posteriore (neuroipofisi) Ipofisi anteriore (adenoipofisi) Ormoni di rilascio Altre ghiandole endocrine Metabolismo 5 assi endocrine Ormoni di rilascio Bilancio idrico Produzione latte Vasopressina (ADH), ossitocina Ormoni di rilascio

Biosintesi ormoni ipotalamici e ipofisari Come tutti gli ormoni polipeptidici: Sintetizzati in forma “pre-pro” (pre-pro-vasopressina, pre-pro-ossitocina…) La catena polipeptidica nella forma pre-pro contiene: una sequenza segnale, per esportare la proteina fuori dalla cellula una o più sequenze rimosse durante la maturazione NH2- -COOH Pre-pro-vasopressina Vasopressina Peptide segnale Neurofisina I Maturazione Pre-pro-ossitocina Ossitocina Neurofisina II

Pre-pro-opiomelanocortina 8 ormoni codificati da un solo gene (wowww!!)

Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide Ipotalamo  Ormone di rilascio della tirotropina (TRH) Fosfolipasi C e Ca++ Ipofisi anteriore  Ormone di stimolazione della tiroide (TSH) cAMP, PKA Tiroide  triiodiotironina (T3) e tiroxina (T4) T4>>T3 T4 inattivo, T3 attivo Attività di ormoni tiroidei sotto controllo di deiodinasi (tiroide e tessuti target): T4  T3 Targets: Gran numero (tutti?) di tessuti Funzioni esplicate: Accelerazione del metabolismo basale e termogenesi Induzione o repressione di determinati geni Modulazione dei processi di sviluppo: Girino  rana HbF  HbA

Iodio + tirosina  MIT o DIT

MIT + DIT  T3 DIT + DIT  T4 (tiroxina)

Tiroide Tireoglobulina

Patologie degli ormoni tiroidei Ipotiroidismo (disfunzione ipotalamica, presenza di Ab-anti TSH, asportazione della tiroide): Sintomi spesso elusivi (aumento di peso, stanchezza) Diminuzione del metabolismo basale (bradicardia, sonnolenza, sensazione di freddo…) Nanismo Cretinismo (gravi difetti multipli congeniti, ritardo mentale) Ipertiroidismo (eccessiva produzione di TSH, deficit di I2 o dei sistemi di trasporto di I2): Aumento in volume della tiroide (gozzo) Tachicardia, ipertensione, sudorazione, sensibilità a caldo

Asse ipotalamo-ipofisi-surrenali Ipotalamo  Ormone di rilascio della corticotropina (CRH) e vasopressina (ADH) cAMP Ipofisi anteriore  Ormone adrenocorticotrofico (ACTH) Da pro-opiomelanocortina Implicato in bioritmi (max 5 AM) T1/2=10 min Agisce tramite cAMP come 2° messaggero Surrenali  cortisolo e ormoni steroidei

Ormoni della corteccia surrenalica Glucocorticoidi Steroidi a 21C Stimolatori della gluconeogenesi Adattamento dell’organismo allo stress Antiinfiammatori Mineralocorticoidi Ritenzione di Na+ e escrezione di K+ Androgeni Differenziazione sessuale ed oncogenesi Tutti gli ormoni steroidei derivano da ciclopentanoperidrofenantrene (17C e 4 anelli) 18 19 20 21

Sintesi degli ormoni steroidei ACTH: ormone adreno corticotrofico PK: protein chinasi STAR: Steroido-genesis acute regulator Convertito a pregnenolone da citocromo P450

Colesterolo  Ormoni steroidei

Biosintesi degli ormoni steroidei Colesterolo Pregnenolone Progesterone 11-deossi corticosterone Corticosterone Aldosterone Mineralocorticoidi, 21C Glucocorticoidi, 21C Androgeni,19C 17-OH pregnenolone 17-OH progesterone 11-deossi cortisolo Cortisolo deidroepiandrosterone Androstenedione Testosterone Estradiolo Estrogeni, 18C

Secrezione degli ormoni steroidei Non immagazzinabili, liberati nel plasma appena sintetizzati Liposolubili, richiedono proteine di trasporto: Glucocorticoidi: -globulina (la sua presenza determina la permanenza in circolo) Mineralocorticoidi: albumina (rapidamente eliminati) Androgeni: captati da gonadi e trasformati in altri ormoni sessuali Il livello di ormone circolante è determinato da Velocità di sintesi Presenza della proteina di trasporto Semivita nel plasma più lunga degli ormoni non-steroidei e non-tiroidei (non hanno proteine di trasporto)

Glucocorticoidi e cortisolo Sotto controllo di ACTH Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera) Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG) T1/2=100 min EFFETTI: Aumento di gluconeogenesi, glicogeno, lipolisi, biosintesi proteica (come glucagone, ma più lento) Può causare diabete Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria (specialmente cortisone) PATOLOGIE PRINCIPALI Morbo di Addison: insufficienza surrenalica  ipoglicemia, intolleranza a stress, debolezza, ipotensione Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi (somministrazione farmacologica o adenoma delle surrenali)  iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa corporea

Mineralocorticoidi Sotto controllo del sistema renina-angiotensina Stimolato da ipotensione, dieta priva di sali Inibito da ipertensione, dieta ricca di sali EFFETTI: Stimolazione del trasporto attivo di Na+ nel rene PATOLOGIE: Sindrome di Conn (aldosteronismo primario)  ipertensione, basso K+, alto Na+

Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Ipotalamo  Ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) Ca++, PIP2 e PKC Ipofisi anteriore  Ormone follicolo stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) Testicoli: Secrezione di testosterone (via proteina G) Proteina di trasporto specifica  spermatogenia Tessuto muscolare: sintesi proteica  anabolismo Ovaie: Secrezione di estradiolo  maturazione del follicolo In concerto con progesterone: ciclo mestruale In concerto con insulin-like growth factor I (IGF-I): crescita e maturazione dei caratteri secondari femminili Turnover dell’osso (osteoporosi senile)

Asse dell’ormone della crescita (GH) Ipotalamo  Ormone di rilascio di GH (GHRH) cAMP, Ca++-CaM Inibito da somatostatina Ipofisi anteriore  GH Proteina di trasporto specifica Rilascio in picchi ogni 3-4 h (specie durante il sonno) Fegato Stimolazione di lipolisi, induce resistenza all’insulina Produzione di insulin-like growth factor (IGF-I) Marker dell’attività di GH Tessuti Stimolazione dell’utilizzo di acidi grassi con risparmio di glucosio Stimolazione dell’utilizzo di aminoacidi con sintesi proteica Patologie: GH (ipopituitarismo): difetti di crescita GH (tumore dell’ipofisi): gigantismo, acromegalia

Asse della prolattina Neuroni  dopamina (controllo negativo) cAMP, Ca++-CaM Inibito da somatostatina Ipofisi anteriore  prolattina Ghiandola mammaria: secrezione di lattoalbumina Patologie: prolattina (tumore dell’ipofisi o deficit di dopamina): irregolarità mestruale nelle donne, iperplasia prostatica negli uomini

Catecolamine: Ormoni della midollare surrenale mediano l’adattamento allo stress Tyr: precursore (anche Phe) Tyr idrossilasi: Reazione limitante DOPA, diidrossifenilalanina (carente in Parkinson) Passa la barriera emato-encefalica e funge da farmaco Dopammina: non passa la barriera emato-encefalica In caso di deficit: DOPA In caso di eccesso: metil-DOPA Adrenalina e noradrenalina Accumulo nei granuli cromaffini Rilasciati con stimolazione -adrenergica Metabolizzati rapidamente nel plasma catecolo metiltransferasi (COMT) e monoamina ossidasi (MAO) Inibitori di COMT e MAO: eccitatori nervosi

Ormoni pancreatici: insulina, glucagone e somatostatina Pancreas Cellule  Cellule  Aumenta il glucosio ematico Glucagone  Glicolisi  Gluconeogenesi Diminuisce il glucosio ematico  Glicolisi  Gluconeogenesi Insulina Fegato  Glucosio  Glicogeno Glucosio  Glicogeno

Maturazione di insulina + peptide C

Insulina Cellule  delle isole di Langerhans Agonisti -adrenergici inibiscono Agonisti -adrenergici e i derivati della sulfonilurea (tolbutammide) stimolano Fortemente conservata: insulina bovina e suina usabili nell’uomo Pro-insulina dà reazioni crociate con insulina Livello di peptide C discrimina insulina eso- ed endogena Reticolo endoplasmico Pre-pro-insulina Apparato di Golgi Pro-insulina Insulina + C Circolazione 95% 5%

Recettore per insulina Risposte metaboliche veloci (tendenti a diminuire la glicemia) Aumento del trasporto di glucosio con GLUT-4 Aumento di glicolisi Inibizione di gluconeogenesi Inibizione di lipolisi Risposte lente o a lungo termine Aumento della sintesi proteica Stimolazione della replicazione cellulare

Altri effetti di insulina Nel 2001, insulina alterava: L’attività di >50 proteine attraverso modificazioni covalenti L’espressione di >100 mRNA Principale responsabile del diabete Insulino-dipendente (10%, o giovanile, bassa secrezione di insulina) Non-insulino-dipendente (90% o dell’età adulta, bassa espressione del recettore) Resistenza all’insulina: bassa espressione, degradazione o internalizzazione del recettore, causa obesità

Altri effetti (!!!) di insulina

Altri enzimi pancreatici Glucagone Antagonista di insulina Stimola gluconeogenesi e lipolisi Rallenta glicolisi Cellule  delle isole di Langerhans Secreto come pro-glucagone Agisce tramite recettori e cAMP Inattivato nel fegato Breve T1/2 Somatostatina Cellule  delle isole di Langerhans Inibisce la secrezione di insulina e glucagone Diminuisce la secrezione di gastrina Prolunga il tempo di svuotamento gastrico Rallenta l’assorbimento intestinale degli zuccheri Riduce il passaggio dei nutrienti in circolo

IL CALCIO

Rajasthan: cambio delle monete

Calcio 1 kg/70 kg peso corporeo 98% nelle ossa come idrossiapatite (Ca++)3(PO43-)2 1% nel liquido interstiziale 1% nel plasma Ca++, libero e ionizzato, nel plasma è 45% del totale (1.1-1.3 mM) Calcio complessato con Pi (5%), citrato (5%), HCO3- e albumina (45%) Ca++ e PO4--- nel plasma presenti ad una concentrazione vicina al prodotto di solubilità (fosfato di calcio è insolubile) Quando forma complessi con fosfato e albumina, [Ca++] diminuisce e la precipitazione di fosfato di calcio è inibita

Distribusione e flussi del calcio millimoli/24 h Dieta 25 Feci 19 Assorbimento 6 Ossa 25 000 mmoli Scambio 500 Plasma 9 mmoli Liquido extracellulare 22 mmoli Formazione 7.5 Dissoluzione 7.5 Intestino Intestino Filtrazione 240 Riassorbimento 234 Urine 6 Rene

Controllo del calcio Assunzione giornaliera consigliata (RDA): 800 mg/die, +400 mg/die in gravidanza, allattamento, età senile, dipende da: Età Esercizio fisico Esposizione alla luce diurna (sulle Ande, RDA=300-400 mg/die) Ipertensione Scarsa tolleranza alle deviazioni di [Ca++]: Ipocalciemia: ipereccitabilità, convulsioni tetaniche Ipercalciemia: paralisi muscolare, coma Ormoni di controllo di [Ca++]: Ormone paratiroideo (PTH) Calcitonina (Ct) Vitamina D

Effetto di PTH, Ct e Vit.D Vit.D Ct PTH Intestino Liquido extracellulare 22 mmoli Plasma 9 mmoli Ossa 25 000 mmoli Rene Vit.D Ct PTH

Ormone paratiroideo (PTH) e calcitonina (Ct) Polipeptide (84 aa) Sintetizzato in paratiroidi T1/2: minuti Preproormone  proormone  forma attiva Secrezione stimolata da basso [Ca++] plasmatico Favorisce la dissoluzione di Ca++ nelle ossa Favorisce escrezione di fosfati dal rene Aumenta [Ca++] plasmatico Iperparatiroidismo: perdita di Ca++ osseo, formazione di calcoli renali Ipoparatiroidismo: bassi livelli di Ca++ plasmatico, irritabilità neuromuscolare, tetania Polipeptide (32 aminoacidi) Sintetizzato in paratiroidi e tiroidi Isolato dal salmone Secrezione stimolata da alto [Ca++] plasmatico Favorisce il riassorbimento di Ca++ nelle ossa Diminuisce [Ca++] plasmatico Mancanza di Ct: demineralizzazione delle ossa

Vitamina D3 (colecalciferolo o calcitriolo) Steroide derivato da 7-deidrocolesterolo: prodotti ittici, caseari, alimenti fortificati con ergocalciferolo (D2) Convertito nella pelle per azione dei raggi solari UV (apertura del 2° anello del 7-deidrocolesterolo)

Idrossilazione di D3 Fegato: Rene D3  25(OH)D (citocromo P450) Se [Ca++] basso o PTH alto: 25(OH)D  1,25(OH)2D (attivo) Se [Ca++] alto: 25(OH)D  24,25(OH)2D (inattivo)

Azione di vitamina D, 1,25 (OH)2D3 Recettore nucleare, vit.D+recettore  DNA Aumenta la sintesi di Ca++-binding protein, che favorisce l’assorbimento intestinale di calcio

Controllo dell’omeostasi di Ca++ Intestino + PTH + Vitamina D Plasma + PTH + PTH + Ct - Ct Ossa Rene Pi

Effetti di iper- e ipo-calciemia, e di avitaminosi D

Il rimodellamento osseo

Il Tempio d’oro di Amritsar prima della rivolta dei Sikh

Omeostasi del tessuto osseo Caratterizzato da processi simultanei di crescita e demineralizzazione. L'equilibrio fra i due processi è responsabile del rimodellamento osseo: Forme caratteristiche in funzione delle richieste meccaniche: maggiori le richieste, più spesso l'osso Riparazione delle lesioni Creazione di rete nutritiva di capillari all’interno Tessuto vivente che richiede energia. La crescita della rete capillare (angiogenesi) è necessaria per fornire energia (substrati ossidabili e ossigeno)

Osteoblasti Cellule specializzate per la crescita ossea Originano dai fibroblasti del connettivo Network di collagene tipo I (cartilagine) nel quale sono immersi Differenziamento e attivazione Cellula cuboide o fusiforme con 15-20 m diametro Strato di cellule aderenti alla superficie (fronte di mineralizzazione) Le porzioni non ricoperte sono soggette a demineralizzazione Risponde a stimoli ormonali e a fattori chimici e fisici (pressione) T1/2: giorni-settimane

Azione degli osteoblasti Estrazione di Ca++ e Pi dal sangue Ca++: 10-3 M nella matrice extracellulare, <10-7 M nel citoplasma, entra secondo gradiente Nel citoplasma, Ca++ depositato nel mitocondrio o destinato alla formazione di cristalli In presenza di Pi, Ca++ forma cristalli di fosfato di calcio

Vescicole contenenti matrice extracellulare (EMV) Deposito intracellulare di fosfato di calcio Meccanismi che portano all'accumulo di Ca++ Fosfolipidi acidi nelle membrane legano Ca++ con legami elettrostatici Ca-ATPasi pompa Ca++ all'interno di EMV Calpactin (proteina che lega il calcio) all'interno di EMV diminuisce il gradiente ionico contro il quale Ca++ deve entrare Meccanismo che porta all'accumulo di fosfato Fosfatasi alcalina idrolizza i composti organici fosforilati del citoplasma e rilascia Pi all'interno di EMV

Formazione dei cristalli Aumento di Ca++ e Pi all'interno di EMV fino a raggiungere la concentrazione critica al di là della quale si formano i cristalli di fosfato di calcio (1.4x10-3 M Ca++ e 1.9x10-3 M Pi) Formazione di nuclei di precipitazione e centri di nucleazione

Rilascio dei cristalli In seguito alla fusione di più EMV, queste divengono progressivamente più grandi e rilasciano il loro contenuto all'esterno dell'osteoblasta I cristalli di fosfato di calcio si appongono sui cristalli di idrossiapatite presenti sul fronte di mineralizzazione La crescita ossea avviene per apposizione di nuovi cristalli sul fronte di mineralizzazione

La crescita ossea

Osteoclasti, cellule specializzate per la demineralizzazione del tessuto osseo Antagonisti degli osteoblasti, inibiti da calcitonina Rispondono a PTH Produzione di vescicole acide e enzimi idrolitici In stato inattivo, sono cellule mononucleate che formano uno strato che ricopre gli osteoblasti T1/2: ore-giorni

PTH Stimola il riassorbimento del citoplasma, che induce la cellula ad assumere una forma più sferica Stimola il rilascio di catepsina B (attività collagenasica) e favorisce l'idrolisi dell'osso Anche la retrazione degli osteoblasti, esponendo porzioni di superficie ossea alla matrice extracellulare, induce cambiamenti negli osteoclasti

Cambiamenti conformazionali degli osteoclasti Fusione di più cellule con formazione di grandi cellule multinucleate (fino a 20 nuclei) Formazione di villi irregolari in contatto con la matrice ossea e membrane con orletto a spazzola Aumento della presenza di lisosomi, vescicole e vacuoli fagocitici, mitocondri

Attivazione degli osteoclasti Gli osteoclasti riconoscono le porzioni ossee esposte come elementi fagocitabili ed attivano vari processi: Rilascio di citochine, che attivano catepsina B (attività collagenasica) e le idrolasi lisosomiali (che degradano le glicoproteine e i mucopolisaccaridi) Rilascio di vescicole con acido citrico e H+, che creano microambienti acidi che favoriscono la dissoluzione dell'idrossiapatite

Demineralizzazione

Fattori di controllo del rimodellamento osseo Favoriscono la crescita pH alcalino negli EMV Osteonectina e trombospondina Glicosaminoglicani Tissue Growth Factor  (TGF) Platelet-derived Growth Factor (PDGF) stimola il collageno Insulin-like Growth Factor (IGF) in risposta a estrogeni e androgeni Fibroblast Growth Factor (FGF) fattore angiogenico Pressione, abilita l'osso a rispondere a necessità specifiche modificando la propria struttura Favoriscono il riassorbimento Tissue Growth Factor  (TGF) Prostaglandine (PGE2) e interleuchina-1 Interferone, attività sinergica a citochine

Patologie Osteoporosi Osteomalacia (adulto) e rachitismo (infanti) Perdita di materiale osseo con mantenimento della composizione normale Colpisce prevalentemente le donne postmenopausa Terapia: assunzione di Ca++ nella dieta, somministrazione di Na-fluoruro (forma complessi più stabili nell’osso, ma é tossico a lungo termine) Osteomalacia (adulto) e rachitismo (infanti) Perdita di materiale osseo con modificazione della composizione normale Patologie degenerative causate da ipovitaminosi D