Fattori di rischio e prevenzione della malattia celiaca Riccardo Troncone Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali e Laboratorio Europeo per lo Studio delle Malattie Indotte da Alimenti, Università Federico II, Napoli 10° Corso di Formazione Continua in Pediatria Napoli, 12 febbraio 2015

Fattori di rischio e malattia celiaca Fattori genetici Geni HLA Geni non-HLA Fattori non genetici/ambientali Alimentazione nel primo anno di vita Infezioni Altri

Risks for genotype groups in the population Genotype DR Genotype group DQ Risk % H1/H1 DR3/DR3 G1 (Double DQ2) 21 % H1/H2 DR3/DR7 H2/H3 DR5/DR7 G2 (DQ2 in trans) 17 % H1/H3 DR3/DR5 G3 (DQ2 in cis) 6 % H1/H4 DR3/DR4 H1/H5 DR3/DRX* H2/H2 DR7/DR7 G4 (1/2 DQ2 and/or DQ8) 5 % H2/H4 DR7/DR4 H4/H4 DR4/DR4 H5 altri G5 0,6 % Risk for an individual to develop the disease according to his genotype group Bourgey M. et al. Gut 2007;56:1054-9 6

Valutazione del rischio Un fratello di un celiaco probando ha un rischio di ricorrenza medio del 10% di sviluppare la celiachia; Secondo l’HLA-DQ del probando, la stima del rischio per il fratello varia dal 2 al 14% Secondo l’HLA dei genitori, la stima del rischio può essere rifinita dall‘1 al 29% Nel 40% dei casi, l’HLA dei genitori sarà sufficiente a dare una stima accurata del rischio per il loro bambino. In altri casi sarà necessario conoscere il genotipo del bambino, subito dopo la nascita, al fine di dare maggiore precisione alla stima del rischio.

Martin Kagnoff JCI, 2007

Genetics of coeliac disease Non-HLA genes T-cell development in the thymus (THEMIS, RUNX3, TNFR SF14, ETS1) Immune detection of viral RNA (TLR7-8) T-B costimulation (CTLA4-ICOS-CD28, TNFR SF14, CD80, ICOS LG, TNFR SF9, TNF SF4) Cytokine & chemokine receptors (2q11-12 ILR cluster (IL18 RAP), 3p21 chemokine (CCR5), 4q27 (IL2-21) , IL12A, TNFR SF18, CCR4) Non-identified pathways LPP Dubois et al. Nat Genet 2010;42:295-302

It is possible to establish a “risk profile” Frequency distribution of non-HLA risk alleles in Cases and Controls Romanos J. et al. Gastroenterology 2009;137:834-40

Fattori di rischio e malattia celiaca Fattori genetici Geni HLA Geni non-HLA Fattori non genetici/ambientali Alimentazione nel primo anno di vita Infezioni Altri

Allattamento al seno e celiachia L’allattamento al seno esclusivo o parziale riduce il rischio di celiachia? L’allattamento al seno esclusivo o parziale influenza il momento della comparsa della malattia? La durata dell’allattamento al seno è collegata al rischio di sviluppare la malattia?

Breast feeding and coeliac disease Metaanalysis of observational studies Akobeng et al, Arch Dis Child 2006; 91:39-43

Allattamento al seno e celiachia Studi osservazionali Lo studio prospettico Generation R, population-based, ha dimostrato che l’allattamento al seno ≥6 mesi non diminuisce il rischio di autoimmunità celiaca nei bambini all’età di 6 anni Lo studio prospettico BABYDIAB non ha riscontrato alcuna associazione tra la durata dell’allattamento al seno ed il rischio di autoimmunità celiaca

Il “Norwegian Mother and Child Cohort Study” ha dimostrato che l’allattamento al seno per più di 12 mesi era associato ad un lieve aumento del rischio di celiachia

N Engl J Med 2014;371:1295-1303 N Engl J Med 2014;371:1304-1315

Allattamento al seno e celiachia Lo studio PreventCD ha dimostrato che l’allattamento al seno, esclusivo o parziale, non influenza significativamente lo sviluppo della malattia Lo studio CELIPREV ha dimostrato che la durata dell’allattamento al seno era simile nei bambini con celiachia ed in quelli che non avevano sviluppato la malattia

Allattamento al seno e celiachia L’allattamento al seno al momento dell’introduzione del glutine è importante per ridurre il rischio di malattia? Lo studio PreventCD ha dimostrato che allattare al seno al momento dell’introduzione del glutine non influenza significativamente lo sviluppo della malattia Analogamente, lo studio CELIPREV non ha evidenziato un effetto protettivo legato all’introduzione del glutine durante l’allattamento

L’età di introduzione del glutine è importante ai fini dello sviluppo della malattia? Studi osservazionali L’introduzione al glutine, sia precoce (a meno di 3 mesi di età), sia ritardata (a più di 7 mesi di età), in bambini a rischio di sviluppare la celiachia ed il diabete mellito tipo 1, era associata ad un aumento del rischio di autoimmunità celiaca (Norris et al, JAMA 2005) Lo studio prospettico norvegese ha dimostrato che l’introduzione del glutine a più di 6 mesi di età era associata ad un marginale aumento del rischio di celiachia (Stordel et al, Pediatrics 2013)

324 CD su una coorte di 82167 di madri con figli Norvegia, metà con glutine a 4 mesi e metà a 6 mesi, 78% BF a 6 mesi

Protocollo ARRUOLAMENTO (1307) Famiglie con almeno un celiaco NASCITA Tipizzazione HLA su cordone Positività HLA DQ2/DQ8 (950) Negativi HLA DQ2/DQ8 Allattamento al seno Intervento tra 4-6 mese (100 mg gliadina/die) Graduale introduzione del glutine dal 6°mese Controlli clinici e sierologici ogni 3-6 mesi (AGAA-TGA) Controllo clinico a 3 anni Persistente positività dei test sierologici Comparsa di sintomi BIOPSIA INTESTINALE

Incidenza cumulativa: 6% a 3 anni, 13.5% a 5 anni

Nessuna differenza statisticamente significativa tra gruppo trattato con placebo e gruppo trattato con glutine

Le femmine hanno un rischio aumentato di diventare celiache sia a 3 anni (8.9 vs 3.2%) sia a 5 anni (15.1 vs 5.9%) rispetto ai maschi, più evidente nel gruppo trattato con glutine.

Rischio maggiore nei soggetti doppia dose di DQ2 (HLA class 1 risk): 14.9% a 3 anni e 26.9% a 5 anni.

La quantità di glutine ingerita al momento dell’introduzione di esso è un fattore di rischio per lo sviluppo della celiachia? Esiste una soglia oltre la quale il consumo di glutine favorisce la malattia? Studi osservazionali In bambini con meno di 2 anni di età, il rischio di sviluppare la celiachia era maggiore nel momento in cui la quantità di glutine introdotta era alta rispetto a quelli che ingerivano una quantità di glutine piccola o media (Ivarsson et al, Am J Clin Nutr 2002)

CD in Swedish 12-year-olds born during an epidemic 7500 children 6000 children Myleus et al. 2009

Significantly less CD in Swedish 12-year-old born after the epidemic Myleus et al. 2009

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Rotavirus and Celiac Disease

Reovirus Gut lumen Epithelium Lamina propria Type 1 IFN ORAL TOLERANCE CELIAC DISEASE Reovirus Gluten Gut lumen Mesenteric lymph node IFN- IL-21 Gluten Tolerogenic DC Anti-Gluten T cells Loss of oral tolerance IFNγ Inflammatory DC Epithelium Lamina propria Type 1 IFN Tolerogenic DC Peyer’s Patches Mesenteric lymph node Regulatory T cells Foxp3 Oral Tolerance

Incidenza cumulativa tra chi ha episodi infettivi respiratori nei primi 2 anni e chi non ne ha L’incidenza di CD e’ molto maggiore nei soggetti con almeno un episodio infettivo repsiratorio nei primi 2 anni di vita..

Conclusioni Dati più recenti non confermano precedenti evidenze in favore del ruolo svolto dall’età di introduzione del glutine e/o allattamento al seno Il pattern di alimentazione nel primo anno di vita perde importanza, o almeno pare svolgere un ruolo minore, rispetto alla genetica vero fattore di rischio Occorre tuttavia continuare ad esplorare i fattori di rischio ambientali (tipo di glutine, infezioni, microbiota) allo scopo di disegnare strategie di prevenzione nei soggetti a rischio

Ringraziamenti Renata Auricchio Luigi Greco Valentina Bruno Donatella Cielo Martina Galatola Valentina Izzo Gianna Limongelli Basilio Malamisura