DOLORI OSTEOARTICOLARI Mariolina Alessio

BIAGIO … 5 anni Inviato dall’Ortopedico per sospetta Artrite Idiopatica Giovanile Ambulatorio di Reumatologia del Dipartimento di Pediatria

Genitori non consanguinei A 5 aa → DH di reumatologia BIAGIO All’ingresso … Parametri auxologici: P : Kg 22 (90°pc) H : cm 113 (75°pc) P/H: (90°pc) CC : cm 55 (> +2DS) I III II Genitori non consanguinei

BIAGIO Nato a termine, da gravidanza normodecorsa, mediante TC Alla nascita, parametri auxologici nella norma Peso Kg 3100 (10-25°pc) Anamnesi perinatale, riferita nella norma Tappe dello sviluppo psicomotorio riferite nella norma

BIAGIO A 1 aa: convulsione febbrile semplice Riferiti diversi episodi di infezioni delle alte vie respiratorie A 3 aa → rigidità delle articolazioni delle dita delle mani, con impossibilità alla chiusura del pugno e all’estensione completa

BIAGIO Le indagini praticate: emocromo, VES, indici di funzionalità epatica, renale, nutrizionali, elettroliti sierici, PT, APTT: nella norma Visita ortopedica: il piccolo presenta rigidità in flessione delle dita delle mani e limitazione di bacino e ginocchia, sospetta artrite reumatoide giovanile. Esami consigliati: Fibrinogeno, indici di flogosi, TAS, Vidal-Wright, Ig totali, Fattore Reumatoide, CIC, ANA : nella norma

BIAGIO …. 5 anni

BIAGIO … 5 anni ES. OBIETTIVO GENERALE: ES. OBIETTIVO ARTICOLARE: Condizioni cliniche buone Organi ipocondriaci nei limiti Soffio 1-2/6 ES. OBIETTIVO ARTICOLARE: Articolazioni NON tumefatte, NON calde Limitazione funzionale in flesso-estensione : Arti superiori (scapolo-omerale, gomito, polso, mani) Arti inferiori (coxo.femorale, ginocchio)

A questo punto??

ARTRITE tumefazione/versamento o presenza di 2 o più dei seguenti segni: - limitazione nel grado di movimento - dolore nel movimento - aumento del termotatto

Dolore articolare senza segni di ARTRALGIA Dolore articolare senza segni di tumefazione versamento termotatto aumentato

AIG:Criteri diagnostici/classificativi Ogni artrite che: - duri per più di 6 settimane - sia di origine sconosciuta - insorga prima dei 16 anni - esclusione di altre cause 1977-78: artrite reumatoide giovanile (USA) artrite cronica giovanile (Europa) 1997 artrite idiopatica giovanile (AIG)

(ILAR Edmonton 2001) Classificazione AIG Sistemica 15% Oligoartrite: 50% a) persistente b) estesa Poliartrite (FR positiva) 3% Poliartrite (FR negativa) 17% Artrite psoriasica 5% Artrite/entesite 10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

Artrite Idiopatica Giovanile soJIA eoJIA poJIA

AIG oligoarticolare (ACG – EOPA ARG – OLIGO) Tipica dell’età pediatrica. Sia la forma persistente che la forma estesa hanno in comune: Precocità di esordio (età < 5 aa) femmine >>> maschi Artrite asimmetrica Alto rischio di uveite (30 %) ANA positivi (> 80 %)

AIG: 2149 pazienti (8 Centri Reum. Ped) Oligo-AIG: 1438 (71%) Età all’esordio di uveite: 1-19 aa (media: 5 aa) Intervallo diagnosi artrite-uveite: 1 anno e 7 mesi (range: 0-10 aa) Mediana: 9 mesi (50% sviluppa Uveite entro 9 mesi dall’Artrite!) SCREENING I° ANNO!!

AIG oligoarticolare Complicanze dismetria valgismo

Artrite Idiopatica Giovanile soJIA eoJIA poJIA

AIG poliarticolare (FR + FR –) Età di esordio: 3-6 e 10 – 14 aa femmine> o = maschi Poliartrite Simmetrica Rapida anchilosi (polsi, collo, caviglie)

Enbrel Ritardo di crescita MTX PDN

BIAGIO Le indagini effettuate: Visita oculistica: Distrofia corneale caratterizzata da tenui accumuli stromali. FO: in entrambi gli occhi, disco ottico a margini netti e colorito roseo. ECG: tracciato nei limiti della norma Ecocardio: Normali dimensioni delle cavità. Contrattilità normale. Ispessimento dei lembi valvolari mitralici e aortci. Insufficienza mitralica di grado lieve – moderato. Dilatazione aorta ascendente (27 mm; v.n.17 - 24). Eco addome: nella norma

BIAGIO Le indagini effettuate: Rx rachide in toto e bacino: Lieve atteggiamento scoliotico sx convesso del tratto di passaggio dorso-lombare. Non definite alterazioni morfologiche a carico dei metameri in esame. Piccole schisi paramediane posteriori di L4 ed L5. Bacino: assenza di lesioni ossee a focolaio o di tipo traumatico in atto. Rapporti articolari nella norma. Lieve aumento aspecifico dell'angolo cervico diafisario femorale. Rx mani: modesta alterazione morfologica delle falangi basali e intermedie, modicamente arrotondate nel profilo periostale

Rx segmenti scheletrici segni clinici specifici Esame clinico Visita oculistica Rx segmenti scheletrici Ricerca di metaboliti Ricerca di segni clinici specifici 193 mg GAG/g creati (v.n. 65 ± 17) Ecocardio Diagnosi enzimatica Alfa-iduronidasi su leuco: Attivita’ assente Diagnosi: MPS IS Diagnosi molecolare ANALISI MOLECOLARE DEL GENE IDUA: 134del12 sull'esone 1 e G265R sull'esone 7, entrambe in eterozigosi

BIAGIO 5 anni Luglio 2005 … Terapia → ERT con a-L-iduronidasi ricombinante umano alla dose di 100 U/Kg/settimana per via e.v.

Sintomatologia muscolo-scheletrica (dolore) Problema frequente  Incidenza 7% visite pediatriche

Ambulatorio di Reumatologia Ospedale di Boscotrecase Pat reuma 12 Dolori arti 38 TASsite 9 Febbre ric 5 64 pazienti Ambulatorio di Reumatologia Ospedale di Boscotrecase

BAMBINO SOFFERENTE CON GRAVE DOLORE ARTICOLARE: Neoplasie Infezioni Patologie reumatologiche

BAMBINO SOFFERENTE SENZA DOLORI ARTICOLARI LOCALIZZATI: Neoplasie Infezioni Patologie reumatologiche

BAMBINO IN APPARENTE BENESSERE Traumi Cause meccaniche Neoplasie Cause metaboliche Infezioni Patologie reumatologiche Cause psicopatologiche Varie

DOLORE INFIAMMATORIO DOLORE MECCANICO Insorgenza notturna Insorgenza diurna Rigidità mattutina Aggravamento con il carico Attenuazione con moderata attività fisica Modesta rigidità e contrattura antalgica Presenza dei tipici segni di flogosi: tumor rubor calor functio lesa Assenza o modestia di segni di flogosi

SAPER RICONOSCERE

SAPER RICONOSCERE

MALATTIA PRIMITIVA DELLA MEMBRANA SINOVIALE COINVOLGIMENTO DELLA MEMBRANA SINOVIALE SECONDARIO AD UNA PATOLOGIA INSORTA PRIMITIVAMENTE IN ALTRA STRUTTURA ARTICOLARE la cartilagine d’incrostazione articolare il nucleo di ossificazione epifisaria la cartilagine di accrescimento epifisaria l’osso subcondrale le entesi i nuclei di ossificazione apofisaria MALATTIA PRIMITIVA DELLA MEMBRANA SINOVIALE COINVOLGIMENTO DELLA MEMBRANA SINOVIALE SECONDARIO A PATOLOGIA SISTEMICA

OSTEOMIELITE/ ARTRITE SETTICA COINVOLGIMENTO DELLA MEMBRANA SINOVIALE SECONDARIO AD UNA PATOLOGIA INSORTA PRIMITIVAMENTE IN ALTRA STRUTTURA ARTICOLARE: OSSO SUBCONDRALE

Seronegative Enthesitis Arthritis/ Enthesitis Related Arthritis COINVOLGIMENTO DELLA MEMBRANA SINOVIALE SECONDARIO AD UNA PATOLOGIA INSORTA PRIMITIVAMENTE IN ALTRA STRUTTURA ARTICOLARE: entesi

ENTESITE Dolore all’inserzione di un tendine ANATOMIA DELLE ENTESI 1960: medici cecoslovacchi 1970: utilizzo nella lingua inglese 1991: inclusione nei criteri ESSG ANATOMIA DELLE ENTESI 1. FIBROSE: metafisi e diafisi ossa lunghe 2. FIBRO-CARTILAGINEE: zona di transizione che si estende all’osso adiacente vascolarizzazione: vasi periostali, midollo osseo e vasi tendinei; buona innervazione

Artrite poliarticolare, ANA positiva Rosaria 6 aa 6/12 Artrite poliarticolare, ANA positiva (1:160), dermatite al cuoio capelluto (psoriasi?) Rx arti inferiori: demineralizzazione ed assottigliamento della corticale della testa del perone dx; linee di ispessimento periosteo della metafisi prossimale della tibia; area anulare di trasparenza metafisaria prossimale tibia sinistra.

LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA Puntato midollare; midollo sostituito per circa l’80% da elementi altamente immaturi. COINVOLGIMENTO DELLA MEMBRANA SINOVIALE SECONDARIO A PATOLOGIA SISTEMICA

Neuroblastoma COINVOLGIMENTO DELLA MEMBRANA SINOVIALE SECONDARIO A PATOLOGIA SISTEMICA

COINVOLGIMENTO DELLA MEMBRANA SINOVIALE SECONDARIO A PATOLOGIA SISTEMICA Vasculiti Panarterite nodosa Shoenlein Henoch Arterite di Takayasu

COINVOLGIMENTO DELLA MEMBRANA SINOVIALE SECONDARIO A PATOLOGIA SISTEMICA DMS

Ilary… Problema principale: febbre Capri Ilary… Problema principale: febbre Anamnesi familiare: non contributoria Anamnesi patologica: esordio a 3 mesi: dopo il 1° vaccino successivamente episodi, ogni 20 giorni, poco responsivi ad antipiretici, trattati sempre con antibiotici 42

Ilary… Anamnesi patologica: Diagnostica: Capri Ilary… Anamnesi patologica: Diagnostica: Esami ematochimici: VES 42, PCR 8,4 (vn <6), Hb 9,3 Urinocoltura: E.coli 500.000 UFC/ml. Trattamento: Terapia antibiotica e controllo dopo 10 gg neg. Febbre persiste Ripete esami ematochimici: VES 57, PCR 148, linfocitosi (linfo 61,5%) Ricovero presso AUP Federico II 43

Febbre di origine sconosciuta ??? Capri Condizione febbrile perdurante da almeno due settimane la cui causa e’ difficilmente individuabile ad una prima valutazione clinica FORME INFETTIVE DI ORGANO/SISTEMICHE FORME INFIAMMATORIE NEOPLASIE Altro Infezioni vie Urinarie Broncopolmonite Osteomielite Endocardite Ascesso peritonsillare Meningite Ascesso addominale Sinusite Infezione da EBV Tubercolosi Bartonella Salmonellosi… AIG Malattia di Kawasaki Malattia di Crohn LES… LLA Linfoma… Seashore et al. Fever of unknown origin in children Pediatr Ann 2011 44

Diagnosi ESAMI EMATOCHIMICI E STRUMENTALI di routine Capri ESAMI EMATOCHIMICI E STRUMENTALI di routine Emocromo, striscio periferico VES, PCR, fibrinogeno, ferritina, sideremia Funzione epatica e renale Immunoglobuline, LDH Esame urine e urinocoltura Mantoux emocoltura Rx torace, ecografia addome, ecocardiogramma VES e PCR aumentate, anemia sideropenica, IgA Durante il ricovero: comparsa di rash maculo-papulare Akpede et al. Management of children with prolonged FUO Paediatr Drugs 2001 45

Febbre di origine sconosciuta (FUO) Capri Febbre di origine sconosciuta (FUO) FORME INFETTIVE BATTERICHE VIRALI PARASSITARIE INFEZIONI D’ORGANO Infezioni vie Urinarie Broncopolmonite Osteomielite Endocardite Ascesso peritonsillare Meningite Ascesso addominale Sinusite - rosolia - parvovirus b19 - varicella - adenovirus - citomegalovirus - enterovirus - epstein barr virus - hav, hbv, hiv -toxoplasmosi - streptococco b-emolitico a - borrelia burgdoferi - rickettsie (erlichiosi) - mycoplasma - bartonella henselae - salmonella FEBBRE RASH Indagini sierologiche Indagini colturali

Capri Ilary… Dimessa in apiressia, senza terapia, con programma di follow up. Successivamente: ripresa di febbre, rash e artralgie. NEOPLASIE Nuovo ricovero ospedaliero: Ripete esami di routine Pratica: - autoanticorpi, complemento - CUGM - TC total body - puntato midollare FORME INFIAMMATORIE FEBBRE RASH ARTRALGIE Diagnosi di dimissione: AIG sistemica Terapia: FANS 47

AIG sistemica Picchi febbrili quotidiani per almeno 2 sett. febbre rash artrite Linfo- adenomegalia Epato- splenomegalia sierositi

Naprossene 15 – 20 mg/Kg/die 2dO Indometacina Capri Naprossene 15 – 20 mg/Kg/die 2dO Indometacina 1 –3 mg/Kg/die 3dO Ibuprofene 35 – 45 mg/Kg/die 3dO Flurbiprofene 3 – 5 mg/Kg/die 3dO Diclofenac 2 – 3 mg/Kg/die 1dO Aspirina 75 – 90 mg/Kg/die 4dO La terapia antiinfiammatoria NON occulta patologie serie come neoplasie, infezioni o artriti croniche all’esordio, quindi può essere liberamente adoperata.

Terapia: prednisone e salazopirina Capri …la storia continua… Afte recidivanti, linfoadenopatia cervicale Episodi ripetuti di febbre (ogni 10-15gg), dolori addominali, diarrea anche con sangue e muco Si ricovera ogni 3-2-1 mese -> reintroduzione indometacina Colonscopia con biopsia: infiltrato infiammatorio cronico attivo nella tunica propria, criptite e microascessi criptici Diagnosi: MICI Terapia: prednisone e salazopirina Sospensione dello steroide: FEBBRE senza diarrea o dolori addominali, ma con artralgie AIG? MICI? oppure? 50

Sindromi autoinfiammatorie sistemiche Gruppo di patologie caratterizzate da episodi ricorrenti di infiammazione apparentemente non provocati che mancano di elevato titolo anticorpale o di cellule T antigene-specifiche Esordio in età pediatrica Episodi autolimitanti e seguiti da un periodo di assoluto benessere Sintomatologia muco-cutanea, viscerale e/o articolare Accrescimento staturo-ponderale nella norma Complicanza grave a lungo termine: amiloidosi Ereditarietà mendeliana semplice.

FEBBRE PERIODICA 3 o più episodi febbrili di origine sconosciuta, in un periodo di 6 mesi, ad almeno 1 settimana l’uno dall’altro. Barron K et al, 2010

SAPER RICONOSCERE www.printo.it/periodicfever/

x Age at onset (months):……3m Family history: Yes…. No…x Capri Diagnostic score periodic fever Age at onset (months):……3m Family history: Yes…. No…x Never Sometimes Often Always Abdominal pain x Aphtosis Thoracic pain Diarrhoea Ilary: alto rischio! Indagine molecolare

Malattie autoinfiammatorie Gattorno M, Caorsi R, 2011

Capri …infine HIDS Terapia: MTX 15 mg/m2 -> sintomatologia persiste -> prednisone -> ripete colonscopia (negativa!) A Febbraio 2009: referto indagine molecolare per sindromi autoinfiammatorie gene MVK: Mutazione missenso eterozigote esone 11 (c.1129G>A)responsabile della sostituzione aminoacidica p.V377I (ereditata dal padre) Delezione interstiziale dell’esone 10 di 4 paia di basi, c1096del14nt (difetto frameshift) (ereditata dalla madre) -> Inizia Etanercept -> A Gennaio 2010 inizia Anakinra 56

Flow-chart diagnostica Capri Gattorno et al. A diagnostic score for molecular analysis of ereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children Arthritis Rheum 2008

Take home messages Importanza dell’anamnesi e del decorso clinico… Capri Take home messages Importanza dell’anamnesi e del decorso clinico… Escludere in primis neoplasie e infezioni Considerare le malattie genetico/metaboliche e febbri periodiche congenite nella diagnostica differenziale nei pz con manifestazioni osteo-articolari La diagnosi: non sempre gli stessi tasselli formano un unico mosaico!

Take home messages Fatti aiutare da: Storia clinica Esame obiettivo Capri Take home messages Fatti aiutare da: Storia clinica Esame obiettivo Indici di flogosi e emocromo Reumatologo pediatra

Arrivederci alla prossima puntata……. GRAZIE!!!