LA Patologia della sfera sessuale Mariacarolina Salerno Settore di Endocrinologia Pediatrica Dipartimento di Pediatria Università degli Studi di Napoli, Federico II salerno@unina.it
ANTONELLA Età 13 anni Menarca all’età cronologica di 12 anni Per 6 mesi cicli regolari ma poco abbondanti Da 6 mesi amenorrea Da alcuni mesi aumento della peluria su braccia e gambe
ANTONELLA All’esame clinico: Altezza: 169cm (>95°) Peso: 91.8Kg (>95°) BMI: 32.2 (>95°) PA: 100/70 mmHg Acanthosis nigricans al collo e ascelle Peluria al volto, braccia, addome, dorso, natiche, cosce e gambe
IPETRICOSI Aumento della pelosità nelle zone non androgeno dipendenti (dorso, arti) con peli corti, sottili, morbidi e talora scuri IRSUTISMO Presenza di eccessiva quantità di peli terminali (scuri, spessi, lunghi) in zone androgeno-dipendenti
Score di Ferrimann e Gallway Irsutismo:< 8 assente-molto lieve 8-15 lieve > 15 moderato-grave Score di Ferrimann e Gallway Da 0 (assenza di peli terminali) a 4 (zona tutta ricoperta di peli)
Score di Ferrimann e Gallway Punteggio 25 = irsutismo severo Score di Ferrimann e Gallway Da 0 (assenza di peli terminali) a 4 (zona tutta ricoperta di peli)
IRSUTISMO Iperandrogenismo: aumentati livelli plasmatici di Androgeni (Testosterone, Androstenedione, DHEA-S) Irsutismo lieve 50% vs 50% Irustismo severo 70-80% vs 20-30% Idipatico-familiare: aumentata sensibilità dei follicoli piliferi agli androgeni
IPERANDROGENISMO Aspetti clinici Irsutismo Acne Alopecia Irregolarità Mestruali Virilizzazione clitoridomegalia massa muscolare dimensioni mammmelle modifiche timbro voce
IPOTESI DIAGNOSTICHE Iperplasia congenita del surrene non classica PCOS Sindrome di Cushing Neoplasie secernenti androgeni Iperandrogenismo iatrogeno Iperprolattinemia Tireopatie Acromegalia
ITER DIAGNOSTICO I livello 17-OH-Progesterone, Testosterone, Androstenedione, DHEA-S, SHBG, cortisolemia, cortisoluria 24h LH, FSH, prolattina, FT4 e TSH, IGF-I, insulina test di gravidanza Ecografia pelvi e surrene II livello ACTH test, test di soppressione surrenalica, ….. PRL a T0,15, 30 Eco tiroide e anticorpi III livello RMN ………………..
Screening Endocrinologico Irsutismo-flow chart diagnostica Irsutismo Lieve Moderato Severo Screening Endocrinologico Solo suggerimenti estetici Irsutismo idiopatico Neg Cortisoluria 24 h 17OHP: DHEAS: N/ A: T: 17OHP: N DHEAS: ( >700g/dl) A: N/ T: (>150 ng/dl) 17OHP: N DHEAS:N A: (>220-250 ng/dl) T:(>150 ng/dl) 17OHP: N DHEAS: N/ A: (>220-250 ng/dl) T: (>70 ng/dl) Sindrome di Cushing ACTH test Eco/TC surrene Eco/RMN ovaio Eco pelvi Iperplasia congenita del surrrene Tumore virilizzante surrene Tumore virilizzante ovarico PCOS Iperandrogenismo ovarico funzionale
ANTONELLA Esami di laboratorio: Emocromo: nella norma Indici di funzionalità d’organo: lieve aumento ALT Profilo tiroideo, PRL, IGF-1: nella norma ACTH,Cortisolo plasm. e urinario,DHEA-S:nella norma 17OHP: 250 ng/dL (v.n. 50-250 ng/dL) Testosterone: 117 ng/dL (v.n. 23-75 ng/dL) Androstenedione: 730ng/dL (v.n. 80-240ng/dL) FSH: 4 mU/mL; LH: 12mU/mL ( LH/FSH 3/1) Insulinemia: 75 µU/mL
ANTONELLA Esami di laboratorio: Emocromo: nella norma Indici di funzionalità d’organo: lieve aumento ALT Profilo tiroideo, PRL, IGF-1: nella norma ACTH,Cortisolo plasm. e urinario,DHEA-S:nella norma 17OHP: 250 ng/dL (v.n. 50-250 ng/dL) Testosterone: 117 ng/dL (v.n. 23-75 ng/dL) Androstenedione: 730ng/dL (v.n. 80-240ng/dL) FSH: 4 mU/mL; LH: 12mU/mL ( LH/FSH 3/1) Insulinemia: 75 µU/mL (v.n. <20 µU/mL)
ANTONELLA Esami di laboratorio: ACTH test: 17 OH-P basale 250, picco 725 ng/dL OGTT: Glicemia: T0 90 mg/dl, T 120 187 mg/dL Insulinemia : T0 75 µU/mL, T 120 160 mg/dL Esami strumentali: (HOMA 16) Eco addome: steatosi epatica di grado lieve Eco pelvi: ovaie ingrandite, vol 8 ml a dx e 10 ml a sin, con numerosi follicoli.
Sindrome dell’ovaio policistico ANTONELLA Amenorrea Obesità Iperandrogenismo clinico e biochimico Insulinoresistenza Morfologica ovarica multifollicolare + vol 10ml Sindrome dell’ovaio policistico
5-10% adolescenti e donne in età fertile PCOS Espressione clinica eterogenea: Irregolarità mestruali (oligo-anovulazione) (65%) Iperandrogenismo (irsutismo, acne, alopecia) (65%) Ovaie policistiche e di dimensioni aumentate Obesità (50%) Intollernza glicidica e Insulinoresistenza (30-40%) Acanthosis nigricans 5-10% adolescenti e donne in età fertile
Patogenesi della PCOS IPERANDROGENISMO OVARICO Primum movens è una disregolazione della produzione ovarica di androgeni Ehrmann D, N Engl J Med 2005
Patogenesi della PCOS Androgeni ovarici Ehrmann D, N Engl J Med 2005 Primum movens è una disregolazione della produzione ovarica di androgeni Ehrmann D, N Engl J Med 2005
PCOS: CRITERI CRITERI DIAGNOSTICI Chronic anovulation Esclusione di altre cause di iperandrogenismo Roe & Dokras, 2010
ADOLESCENTE In adolescenza diagnosi di PCOS ancora controversa: Acne frequente nelle adolescenti indipendentemente da PCOS Irregolarità del ciclo comuni dopo il menarca (85% cicli anovulatori nel 1°anno ginecol., fino al 59% rimangono anovulatori al 3°anno ginecol.) Oligomenorrea (cicli >35-36gg), tuttavia cicli mestruali di 40-45 giorni sono comuni nei primi 2-3 anni post-menarca Fino a 6 anni per regolarizzare il ciclo (AAP pediatrics 2006) Consensus, Human Reproduction 2012
Intervallo cicli mestruali 21-45 giorni Anomalie della durata del ciclo Polimeonorrea <21 giorni Oligomenorrea ≥ 45 giorni Amenorrea >90 giorni Normale durata (<36 giorni) può essere acquisita anche 3-6 anni dopo il menarca
ADOLESCENTE In adolescenza diagnosi di PCOS ancora controversa: Acne frequente nelle adolescenti indipendentemente da PCOS Irregolarità del ciclo comuni dopo il menarca (85% cicli anovulatori nel 1°anno ginecol., fino al 59% rimangono anovulatori al 3°anno ginecol.) Oligomenorrea (cicli >35-36gg), tuttavia cicli mestruali di 40-45 giorni sono comuni nei primi 2-3 anni post-menarca Ovaie policistiche presenti all’ecografia nel 40% delle adolescenti con irregolarità mestruali Fino a 6 anni per regolarizzare il ciclo (AAP pediatrics 2006) Consensus, Human Reproduction 2012
ADOLESCENTE Diagnosi di PCOS se presenti almeno 4 dei seguenti 5 criteri: Iperandrogenismo clinico persistente e severo (irsutismo, acne, alopecia) Iperandrogenismo biochimico (testosterone>50 ng/dl e LH/FSH>2) Insulinoresistenza e iperinsulinemia (acanthosis nigricans, adiposità viscerale, intolleranza glicidica) Oligomenorrea persistente per 2 anni post-menarca (cicli >35gg) Aspetto policistico delle ovaie all’ecografia Oligomenorrea cicli mestruali + lunghi di 35 gg Sultan & Paris, Fertil Steril 2006
Sindrome dell’ovaio policistico ANTONELLA Amenorrea Obesità Iperandrogenismo clinico e biochimico Insulinoresistenza Morfologica ovarica multifollicolare + vol 10ml Sindrome dell’ovaio policistico
TERAPIA
TERAPIA DELLA PCOS Irsutismo: Terapia cosmetica Pillola estro-progestinica Anti-androgeni Inibitori del ciclo cellulare x uso topico Oligomenorrea/amenorrea: Obesità/ridotta tolleranza al glucosio: Dieta ed esercizio fisico Metformina
Pillola anticoncezionale TERAPIA DELLA PCOS Riduzione del peso Pillola anticoncezionale Anti androgeni Metformina Terapia topica Irregolarità mestruali Migliora la regolarità Terapia di prima scelta Regolarizza cicli Migliora la regolarità dei cicli Fertilità ovulazione Può indurre ovulazione Sopprime l’ovulazione Migliora ovulazione Iperandrogenismo ovarico Riduce Sopprime androgeni ovarici, ↑ SHBG (spironolattone) Riduce gli androgeni Iperandrogenismo surrenalico Riduce lievemente Androgeni surrenalici Obesità Insulina ↑SHBG No ↑ peso Modesto effetto Terapia di prima scelta, migliora profilo metabolico ↑SHBG, migliora ovulazione Irsutismo Arresto progressione Graduale riduzione Riduce irsutismo + terapia anticoncezionale Nei casi moderati o di supporto alla terapia orale Acne Migliora Nei casi moderati o di supporto alla terapia Eflornitina idrocloride (uso topico, 2vv/die) Vaniqua Inibizione dell’ornitina decarbossilasi (crescita e diff del pelo) Irsutismo localizzato Forme lievi Rash, potenziale tossicità sistemica
Pillola anticoncezionale TERAPIA DELLA PCOS Riduzione del peso Pillola anticoncezionale Anti androgeni Metformina Terapia topica Irregolarità mestruali Migliora la regolarità Terapia di prima scelta Regolarizza cicli Migliora la regolarità dei cicli Fertilità ovulazione Può indurre ovulazione Sopprime l’ovulazione Migliora ovulazione Iperandrogenismo ovarico Riduce Sopprime androgeni ovarici, ↑ SHBG (spironolattone) Riduce gli androgeni Iperandrogenismo surrenalico Riduce lievemente Androgeni surrenalici Obesità Insulina ↑SHBG Nessun effetto Modesto effetto Terapia di prima scelta, migliora profilo metabolico ↑SHBG, migliora ovulazione Irsutismo Arresto progressione Graduale riduzione Riduce irsutismo + terapia anticoncezionale Nei casi moderati o di supporto alla terapia orale Acne Migliora Nei casi moderati o di supporto alla terapia Eflornitina idrocloride (uso topico, 2vv/die) Vaniqua Inibizione dell’ornitina decarbossilasi (crescita e diff del pelo) Irsutismo localizzato Forme lievi Rash, potenziale tossicità sistemica
Pillola anticoncezionale TERAPIA DELLA PCOS Riduzione del peso Pillola anticoncezionale Anti androgeni Metformina Terapia topica Irregolarità mestruali Migliora la regolarità Terapia di prima scelta Regolarizza cicli Migliora la regolarità dei cicli Fertilità ovulazione Può indurre ovulazione Sopprime l’ovulazione Migliora ovulazione Iperandrogenismo ovarico Riduce Sopprime androgeni ovarici, ↑ SHBG (spironolattone) Riduce gli androgeni Iperandrogenismo surrenalico Riduce lievemente Androgeni surrenalici Obesità Insulina ↑SHBG No ↑ peso Modesto effetto Terapia di prima scelta, migliora profilo metabolico ↑SHBG, migliora ovulazione Irsutismo Arresto progressione Graduale riduzione Riduce irsutismo + terapia anticoncezionale Nei casi moderati o di supporto alla terapia orale Acne Migliora Nei casi moderati o di supporto alla terapia Eflornitina idrocloride (uso topico, 2vv/die) Vaniqua Inibizione dell’ornitina decarbossilasi (crescita e diff del pelo) Irsutismo localizzato Forme lievi Rash, potenziale tossicità sistemica
ANTONELLA Terapia cosmetica Dieta Esercizio fisico Terapia estroprogestinica: Yasminelle (0.020 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone)
ANTONELLA Età cronologica: 13 anni e 6 mesi Peso: 75Kg (>95°) -16.8Kg Altezza: 169cm (>95°) BMI: 26.3 (90-95°) Irsutismo Score da 25 a 20 Peso precedente 91.8Kg BMI precedente 32.2 Testosterone: <20ng/dL (v.n. 20-75ng/dL) Androstenedione: 237ng/dL (v.n. 80-240ng/dL) Insulinemia a digiuno: 12µU/mL Glicemia dopo OGTT a t120 85mg/dL 117 ng/dl 730 ng/dl 75 µU/mL 187 mg/dL
CONCLUSIONI La PCOS va sospettata in tutte le adolescenti con irsutismo, irregolarità mestruali e obesità Riconoscere e trattare la PCOS nelle adolescenti riduce il rischio di alterazioni metaboliche, infertilità e patologie dell’endometrio in età adulta Modifiche dello stile di vita sono la terapia di prima scelta in caso di obesità e insulinoresistenza Il CO è la terapia di scelta per l’iperandrogenismo e le irregolarità del ciclo La terapia con metformina in aggiunta alle precedenti sembra promettente
GRAZIE PER L’ATTENZIONE