Esordio/Intervento precoce

Quando iniziare il trattamento?

Conoscere le conseguenze di una psicosi non trattata (1) Il periodo che intercorre tra l’esordio e l’inizio del trattamento viene identificato come un possibile fattore prognostico -Comprendere la relazione tra questo intervallo e l’esito della patologia schizofrenica comporterebbe una modificazione delle strategie terapeutiche e la possibilità di avviare iniziative per il Servizio Sanitario La relazione tra durata della fase di psicosi non trattata ed esito può indicare un processo neurodegenerativo sottostante, questo risulta importante per la comprensione dei meccanismi fisiopatologici della schizofrenia

Conoscere le conseguenze di una psicosi non trattata (2) La durata del periodo di malattia senza trattamento può essere considerata un fattore prognostico negativo che, al pari del funzionamento premorboso, della familiarità e dell’utilizzo di sostanze, deve essere valutato in anamnesi e utilizzato per elaborare strategie di intervento nella pratica clinica

Le evidenze della letteratura In una metanalisi pubblicata nel 2005, gli Autori hanno valutato gli effetti del periodo di non trattamento dall’esordio della psicosi su diversi fattori, ovvero in relazione a: l’esito del trattamento le valutazioni d’esito “funzionali” il rischio di recidiva Perkins et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(10):

Psicosi non trattata ed esito del trattamento Perkins et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(10): Psicopatologia globale Una breve durata del periodo di psicosi non trattata è associata a una migliore risposta al trattamento con antipsicotici valutata come psicopatologia globale, con una differenza statisticamente significativa di magnitudo da piccola a moderata nella psicopatologia globale. (Test di Hedges combinato gu=0,51 [IC 95%=0,33–0,69]; r=0,29 [IC 95%=0,2–0,36]) Combinati Perkins et al. (2 anni) -1,0-0,50,00,51,01,52,0 Ucok et al. (alle dimissioni) McGorry et al. (1 anno) Black et al. (6 mesi) McGorry et al. (6 mesi) Drake et al. (3 mesi) Ucok et al. (alle dimissioni) Combinati -0,4-0,20,00,20,40,60,81,0

Psicosi non trattata ed esito del trattamento Perkins et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(10): Sintomi positivi La diminuzione della sintomatologia positiva risulta correlata negativamente alla durata del periodo non trattato. (Test di Hedges combinato gu=0,41 [IC 95%=0,22–0,59]; r combinato=0,27 [IC 95%=0,21–0,31]) -1,0-0,50,00,51,01,52,0-0,4-0,20,00,20,40,60,81,0 Bottlender et al. (15 anni) Combinati Craig et al. (2 anni) Black et al. (6 mesi) Ucok et al. (alle dimissioni) Addington et al. (2 anni) Combinati Malla et al. (1 anno) Larsen et al. (1 anni) Harrigan et al. (1 anno) Szymasnski et al. (6 mesi) Ho et al. (6 mesi) Melle et al. (3 mesi) Bottlender et al. (dimissioni) Ucok et al. (dimissioni) Perkins et al. (2 anni)

Perkins et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(10): Sintomi negativi Psicosi non trattata ed esito del trattamento -1,0-0,50,00,51,01,52,0-0,4-0,20,00,20,40,60,81,0 La diminuzione della sintomatologia negativa risulta correlata negativamente alla durata del periodo non trattato. (Test di Hedges combinato gu=0,3 [IC 95%=0,14–0,46]; r=0,23 [IC 95%= 0,17–0,27]) Combinati Craig et al. (2 anni) Black et al. (6 mesi) Ucok et al. (alle dimissioni) Addington et al. (2 anni) Combinati Larsen et al. (1 anni) Malla et al. (1 anno) Harrigan et al. (1 anno) Ring et al. (1 anno) Melle et al. (3 mesi) Ho et al. (6 mesi) Bottlender et al. (dimissioni) Perkins et al. (2 anni) Malla et al. (1 anno) Bottlender et al. PANSS Neg (15 anni) SANS Neg (15 anni)

Psicosi non trattata e valutazioni d’esito “funzionali” Gli studi sull’esito funzionale presentano difficoltà di confronto perché utilizzano metodologie di valutazione molto differenti: Global Assessment Scale (GAS) Endicott et al., Arch Gen Psychiatry. 1976; 33:766–771 Global Assessment of Functioning (GAF) Endicott et al., Arch Gen Psychiatry. 1976; 33:766–771 Disability Assessment Schedule (DAS) Ardoin et al., Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 1991; 26: Perkins et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(10):

Psicosi non trattata e valutazioni d’esito “funzionali” -1,0-0,50,00,51,01,52,0-0,4-0,20,00,20,40,60,81,0 Il miglioramento funzionale a seguito del trattamento risulta correlato negativamente alla durata di malattia in assenza di trattamento. Combinati Craig et al. (2 anni) Black et al. (6 mesi) Combinati Larsen et al. (1 anni) McGorry et al. (1 anno) Ho et al. (6 mesi) Bottlender et al. (dimissioni) McGorry et al. (1 anni) Bottlender et al. (15 anni) Dimensione dell’effetto (gu di Hedges)Dimensione dell’effetto (r)

Psicosi non trattata e rischio di recidiva Risultati contraddittori In uno studio con follow up a 6 anni, condotto su 88 soggetti, è stato osservato che il rischio di recidiva era correlato positivamente con la durata di malattia non trattata. de Haan et al., Schizophr Bull. 2003; 29(2):341–348 In un secondo studio con follow up a 2 anni, condotto su 65 soggetti, gli Autori hanno osservato un’associazione statisticamente non significativa tra durata di malattia non trattata e recidiva (p=0,08), tale associazione non risulta chiara in quanto sia l’andamento di malattia sia la durata risultano indipendentemente correlati al funzionamento premorboso. Verdoux et al., Schizophr Res. 2001; 49(3):231-41

Psicosi non trattata e rischio di recidiva In uno studio prospettico della durata di 2 anni, 120 soggetti hanno accettato di partecipare a una sperimentazione randomizzata e controllata sulla terapia di mantenimento con antipsicotico vs placebo. In entrambi i gruppi il rischio di recidiva è risultato positivamente correlato con la durata di malattia non trattata. Crow et al., Br J Psychiatry. 1986; 148:

Psicosi non trattata e rischio di recidiva Conclusioni Funzionamento premorboso Durata di malattia non trattata Recidiva L’associazione tra durata della psicosi non trattata e rischio di recidiva è ancora discussa in letteratura a causa delle difficoltà di realizzare studi di follow up su lungo periodo e della relazione complessa tra le diverse variabili.

Come si presenta la persona con una lunga durata di malattia non trattata al primo incontro con lo psichiatra? La questione che si pone è la seguente: i soggetti che presentano una lunga storia di malattia non trattata presentano anche caratteristiche cliniche differenti dai soggetti con breve storia di malattia precedente al primo contatto con i servizi?

Caratteristiche del paziente al primo contatto e durata di malattia non trattata I pazienti con lunga durata di malattia non trattata NON presentano caratteristiche diverse per quanto riguarda sintomatologia positiva psicopatologia globale caratteristiche di funzionamento rispetto a soggetti con breve storia di malattia precedente il primo contatto. Perkins et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(10):

Caratteristiche del paziente al primo contatto e durata di malattia non trattata In pazienti con lunga durata di malattia non trattata si riscontra una sintomatologia negativa significativamente più intensa. -1,0-0,50,00,51,01,52,5-1,0-0,50,00,51,01,5 Combinati Verdoux et al. Black et al. Combinati Drake et al. Bottlender et al. Larsen et al. McGorry et al. Barnes et al. Dimensione dell’effetto (gu di Hedges)Dimensione dell’effetto (r) Sintomi negativi Haas and Sweeney Browne et al. Ucok et al. Ring et al. Kalla et al. (Finnish patients) Melle et al. 2,0

Sviluppo dei trattamenti per i disturbi psicotici Kapur et al., Annu Rev Med. 2001; 52: ’30 ’40’50’60’70’80’  Terapia elettroconvulsivante (ECT) Clorpromazina Antipsicotici di prima generazione: - aloperidolo - flufenazina - tioridazina Antipsicotici di seconda generazione: - clozapina -olanzapina -quetiapina - risperidone Antipsicotici di ultima generazione: -aripiprazolo (stabilizzatore del sistema dopamina-serotonina)

I dati di letteratura Numerosi studi hanno analizzato gli effetti dell’utilizzo di farmaci antipsicotici atipici nel trattamento del primo episodio di psicosi, osservando con particolare rilievo la compliance il miglioramento clinico la tollerabilità

Confronto tra neurolettici tipici vs antipsicotici atipici 83 soggetti con primo episodio di schizofrenia randomizzati a olanzapina vs aloperidolo Durata dello studio: 6 settimane Sanger et al., Am J Psychiatry. 1999; 156(1):79-87 Il 72,9% dei soggetti in terapia con olanzapina ha concluso lo studio vs il 37,5% dei pazienti in trattamento con aloperidolo (test esatto di Fisher p=0,005)

Sanger et al., Am J Psychiatry. 1999; 156(1):79-87 Maggiore efficacia clinica di olanzapina vs aloperidolo Punteggio Intervallo di confidenza al 95% per la differenza tra i gruppi a pbpb Olanzapina (N=58)Aloperidolo (N=24) Variabile Basale Variazione dal basale all’endpointBasale Variazione dal basale all’endpoint MediaDSMediaDSMediaDSMediaDS BPRS Totale31,510,1-16,612,732,810,8-8,811,2-13,7 – -1,80,01 Sintomi positivi10,53,4-5,94,311,44,5-4,64,1-3,4 – 0,70,21 Sintomi negativi5,83,3-2,33,06,63,7-0,73,2-3,1 – -0,10,04 PANSS Totale86,116,6-27,520,592,117,6-16,318,1-20,8 – -1,60,02 Sintomi positivi21,75,6-8,76,621,67,3-5,36,0-6,5 – -0,30,03 Sintomi negativi21,66,0-6,05,924,25,9-3,35,6-5,5 – 0,10,06 Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale totale c 16,58,7-7,98,316,69,7-5,07,3-7,3 – 1,60,20 Variazione dal basale all’endpoint nei punteggi sulla gravità di malattia in pazienti con primo episodio di psicosi trattati per 6 settimane con olanzapina o aloperidolo a la variazione con olanzapina meno la variazione con aloperidolo. b Test t (df=64 per il punteggio della Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale totale). c N=48 per il gruppo in olanzapina e N=18 per il gruppo in aloperidolo.

Efficacia clinica Olanzapina è risultata più efficace di aloperidolo alla BPRS e alla PANSS, sia alla sottoscala sintomi positivi sia alla sottoscala sintomi negativi Olanzapina si è rivelata più efficace di aloperidolo nel ridurre la sintomatologia depressiva alla Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale Sanger et al., Am J Psychiatry. 1999; 156(1):79-87

*eventi avversi con una frequenza ≥ 10% in uno dei gruppi § Test esatto di Fisher Tollerabilità Eventi avversi comparsi con il trattamento in pazienti al primo episodio di psicosi e trattati per 6 settimane con olanzapina o aloperidolo * Evento avverso Olanzapina (N=59)Aloperidolo (N=24) P§P§ n%n% Sonnolenza1118,6000,03 Astenia915,3000,05 Cefalea915,3000,05 Insonnia915,3312,51,00 Vertigini/instabilità610,214,20,67 Ipertonia58,5729,20,03 Acatisia35,1729,20,005 Sindrome extrapiramidale23,4312,50,14 Nervosismo23,4312,50,14 Ipocinesia00,0416,70,006 Sanger et al., Am J Psychiatry. 1999; 156(1):79-87

Tollerabilità diversa Olanzapina è risultata più frequentemente associata ad astenia, sonnolenza e cefalea Aloperidolo è risultato più frequentemente associato a ipertonia, acatisia e ipocinesia Sanger et al., Am J Psychiatry. 1999; 156(1):79-87

Risperidone vs aloperidolo Studio clinico a lungo termine condotto su 555 soggetti al primo episodio di schizofrenia randomizzati al trattamento con risperidone o aloperidolo Dose media dirisperidone: 3,3 mg/die aloperidolo: 2,9 mg/die Durata media trattamento: 206 giorni (durata massima 1514 giorni) Strumenti di valutazione dei risultati: PANSS e CGI Schooler et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(5):947-53

Risperisone vs aloperidolo: risultati Il 75% circa dei soggetti ha risposto al trattamento (con una riduzione >20% del punteggio della PANSS) senza differenze significative tra i due gruppi Recidive durante lo studio: -nel 42% dei soggetti in trattamento con risperidone vs il 55% dei soggetti in trattamento con aloperidolo Tempo medio alla recidiva: -466 giorni per il gruppo in trattamento con risperidone vs 205 giorni per il gruppo in trattamento con aloperidolo Schooler et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(5): p<0,05 all’analisi col metodo di Kaplan-Meier

Risperidone vs aloperidolo: tollerabilità Aumento significativo della prolattina tra i soggetti trattati con risperidone rispetto al gruppo di trattamento con aloperidolo Riscontro di EPS e utilizzo di terapie aggiuntive (anticolinergici) significativamente maggiore nel gruppo in trattamento con aloperidolo rispetto al gruppo in trattamento con risperidone Assenza di differenze significative nel peso corporeo di tra i due gruppi al termine dello studio Schooler et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(5):947-53

Confronti tra antipsicotici atipici Studio retrospettivo condotto su 367 pazienti al primo episodio di psicosi Nonostante le limitazioni di uno studio retrospettivo, i risultati suggeriscono un’efficacia clinica sovrapponibile tra olanzapina e risperidone Una maggiore intensità di effetti extrapiramidali è stata osservata con risperidone, un maggior aumento ponderale con olanzapina Lambert et al., Pharmacopsychiatry. 2005; 38(5):206-13

Lasser et al., Poster 17 th APA Annual meeting 2005 Risperidone Rilascio Prolungato in giovani adulti: studio osservazionale nel mondo reale 110 soggetti (uomini età: < 25 anni, donne età: < 30 anni) Trattamento in aperto con risperidone a rilascio prolungato per 50 settimane Strumenti di valutazione utilizzati: PANSS, CGI e Extrapyramidal Simptom Rating Scale (ESRS) I clinici partecipanti allo studio hanno modificato la dose secondo le necessità dei pazienti Il 58% dei soggetti ha concluso il follow up di 1 anno

Lasser et al., Poster 17 th APA Annual meeting 2005 Risperidone Rilascio Prolungato: riduzione del punteggio PANSS totale in giovani adulti Basale Punteggio medio p<0,001 Settimana 12 Settimana 24 Settimana 36 Settimana 50 Endpoint

Lasser et al., Poster 17 th APA Annual meeting 2005 Risperidone Rilascio Prolungato: effetto clinico globale, modificazioni CGI Gravemente ammalato Notevolmente ammalato Moderatamente ammalato Lievemente ammalato Marginalmente ammalato Normale (assenza di malattia psichica) BasaleEndpoint Pazienti (%)

Lasser et al., Poster 17 th APA Annual meeting 2005 Tollerabilità: sintomatologia extrapiramidale significativamente ridotta rispetto al basale Basale 1,5 3,1 Punteggio medio Questionario ESRS 1,7 1,9 2,1 2,3 2,5 2,7 2,9 p<0,001 p<0,01 in ciascuna valutazione Settimana 12 Settimana 24 Settimana 36 Settimana 50 Endpoint

Saleem et al., Poster Winter Workshop of Schizophrenia 2004 Risperidone Rilascio Prolungato per migliorare la compliance in pazienti giovani 119 soggetti (18-30 anni) trattati con risperidone rilascio prolungato per 6 mesi in aperto Somministrate PANSS, CGI Per valutare la tollerabilità è stata somministrata la ESRS Il 73% dei soggetti ha concluso il follow up I clinici partecipanti allo studio hanno modificato la dose secondo le necessità dei pazienti

InizialeMese 1Mese 3Mese 6Endpoint Risperidone Rilascio Prolungato: Dose somministrata Pazienti (%) 25 mg37,5 mg50 mg Saleem et al., Poster Winter Workshop of Schizophrenia 2004

Risperidone Rilascio Prolungato: Riduzione PANSS totale Basale Punteggio PANSS totale (media) 70 Mese 1Mese 3Mese 6Endpoint 70,264,760,660,263,1 22,621,021,224,124,8 Media DS

Saleem et al., Poster Winter Workshop of Schizophrenia 2004 Risperidone Rilascio Prolungato: Riduzione del punteggio CGI dal basale all’endpoint Gravemente ammalato Pazienti (%) BasaleEndpoint Notevolmente ammalato Moderatamente ammalato Lievemente ammalato Marginalmente ammalato Normale (assenza di malattia psichica)

Saleem et al., Poster Winter Workshop of Schizophrenia 2004 Risperidone Rilascio Prolungato: Extrapyramidal Symptom Rating Scale, punteggio globale e sottoscala sintomi piramidali Basale Punteggio medio ESRS ESRS totaleParkinsonismo 6 Mese 1Mese 3Mese 6Endpoint

Risperidone Rilascio Prolungato: Conclusioni Dalle prime indicazioni risulta essere un trattamento associato a un’elevata percentuale di adesione Si dimostra efficace nel migliorare la sintomatologia nella fase acuta e nel mantenimento dei risultati ottenuti Evidenzia una soddisfacente tollerabilità Sono auspicabili studi clinici controllati in doppio cieco di confronto con antipsicotici tipici in formulazione depot e con antipsicotici atipici

Cognitività e intervento farmacologico 533 pazienti al primo episodio di schizofrenia sono stati randomizzati al trattamento con aloperidolo (dose media 2,9 mg/die) o risperidone (dose media 3,3 mg/die) Il 42% dei soggetti in terapia con risperidone ha evidenziato una ricaduta vs il 55% dei soggetti nel gruppo trattato con aloperidolo Tempo medio alla ricaduta di 466 giorni nel gruppo risperidone vs 205 giorni nel gruppo aloperidolo I soggetti trattati con risperidone hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore in diverse funzioni cognitive (funzioni esecutive e fluenza verbale) Harvey et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(10):

Profilo di tollerabilità e aumento di peso Studio clinico con follow up a 2 anni che ha valutato l’aumento di peso in associazione alla somministrazione di antipsicotici (olanzapina vs aloperidolo) -La media di aumento di peso è risultata di 10,2 kg per olanzapina (N=131) e 4,0 kg per aloperidolo (N=132) (p<0,0001) Zipursky et al., Br J Psychiatry. 2005; 187: Studio naturalistico con follow up a 2 anni su 39 soggetti con primo episodio di psicosi trattati con quetiapina Il trattamento è risultato efficace nelle valutazioni psicopatologiche e cognitive. Non sono comparsi EPS, non è stato necessario il ricorso ad anticolinergici -I clinici partecipanti allo studio hanno osservato un aumento di peso e un aumento dei livelli di colesterolo Kopala et al., Schizophr Res. 2006; 81:29-39

Metanalisi sul trattamento dell’esordio di psicosi nel paziente giovane “In letteratura sono presenti pochi dati su efficacia e tollerabilità di molecole usate in soggetti giovani al primo episodio di psicosi, sono inoltre scarsissime le informazioni sul trattamento degli stati prodromici della psicosi in qualsiasi gruppo di età” “I dati disponibili suggeriscono un utilizzo delle nuove molecole disponibili (antipsicotici atipici) come prima scelta, nonostante nemmeno queste siano prive di effetti indesiderati” Walter et al., Can J Psychiatry. 2001; 46(9):803-9

Il parere degli esperti Kane et al., J Clin Psychiatry. 2003; 64 Suppl 12:5-19 In un articolo pubblicato nel 2003 gli Autori hanno posto 60 domande, con 994 opzioni, sull’utilizzo di farmaci antipsicotici ad esperti internazionali di farmacoterapia e ne hanno analizzato le risposte nelle diverse condizioni cliniche.

Indicazioni fornite dagli esperti Kane et al., J Clin Psychiatry. 2003; 64 Suppl 12:5-19 Primo episodio di psicosi con sintomi predominanti positivi: Risperidone: prima scelta Aripiprazolo, olanzapina, ziprasidone e quetiapina: seconda scelta

Indicazioni fornite dagli esperti Kane et al., J Clin Psychiatry. 2003; 64 Suppl 12:5-19 Primo episodio di psicosi con sintomi predominanti negativi: Risperidone, aripiprazolo: prima scelta Olanzapina, ziprasidone e quetiapina: seconda scelta

Indicazioni fornite dagli esperti Kane et al., J Clin Psychiatry. 2003; 64 Suppl 12:5-19 Primo episodio di psicosi con sintomi predominanti positivi e negativi: Risperidone: prima scelta Aripiprazolo, olanzapina, ziprasidone e quetiapina: seconda scelta

Indicazioni fornite dagli esperti Trattamento del primo episodio di psicosi con neurolettici convenzionali per via orale o in formulazione depot Gli esperti non raccomandano l’utilizzo di tali molecole (in entrambi i casi sono stati valutati come interventi di terza scelta) Kane et al., J Clin Psychiatry. 2003; 64 Suppl 12:5-19

Utilizzo di antipsicotici nell’adolescenza Lieberman et al., Biol Psychiatry. 2001;50(11): Spesso l’esordio della schizofrenia avviene durante l’adolescenza La schizofrenia a esordio precoce risulta molte volte più grave e resistente ai trattamenti con antipsicotici, con una prognosi peggiore

Antipsicotici tradizionali nell’adolescenza Pool et al., Curr Ther Res Clin Exp. 1976; 19(1): EPSSedazione AloperidoloLoxapinaPlacebo %4% 73% 72% 52% 81% 25% Aloperidolo (dose media 9,8 mg) vs loxapina (dose media 87,5 mg) per 4 settimane Entrambi i trattamenti risultano più efficaci del placebo, ma il profilo di tollerabilità non si dimostra soddisfacente

Antipsicotici atipici nell’adolescenza Studio clinico controllato condotto su 50 adolescenti (8-19 anni) trattati con aloperidolo, risperidone od olanzapina per 8 settimane All’endpoint -76% dei soggetti in terapia con risperidone -88% dei soggetti in terapia con olanzapina -53% dei soggetti in terapia con aloperidolo hanno soddisfatto i criteri per remissione alla valutazione BPRS Sikich et al., Neuropsychopharmacology. 2004; 29(1):133-45

Antipsicotici atipici e adolescenti Su risperidone, olanzapina e quetiapina esistono in letteratura studi osservazionali e in aperto -In tutti i casi risulta un’efficacia clinica di tali molecole, ma con un profilo di tollerabilità non ottimale, in particolare per quanto riguarda sedazione, parkinsonismo e aumento di peso Per aripiprazolo e ziprasidone non esistono dati di letteratura sull’argomento

Conclusioni (1) Il trattamento in caso di primo episodio di schizofrenia deve essere intrapreso nel più breve tempo possibile Gli antipsicotici atipici risultano l’intervento di prima scelta per efficacia e tollerabilità Anche gli antipsicotici atipici presentano effetti indesiderati che devono essere accuratamente monitorati

Conclusioni (2) Negli adolescenti vi sono delle indicazioni che orientano a preferire gli antipsicotici atipici rispetto ai neurolettici convenzionali come trattamento di prima scelta, ma appaiono necessarie ulteriori ricerche Per nuove molecole, aripiprazolo e ziprasidone, le evidenze di letteratura sono ancora scarse Una formulazione long acting di un antipsicotico atipico può risultare un valido strumento di intervento terapeutico al fine di migliorare l’adesione alle cure