TERAPIA CELLULARE PER IL TRATTAMENTO DELLA PATOLOGIA DEL PARKINSON Corso di Laurea triennale in Scienze Biologiche Curriculum biosanitario TERAPIA CELLULARE PER IL TRATTAMENTO DELLA PATOLOGIA DEL PARKINSON Candidato: Felicia Mauro Relatore: Emanuele Cacci A. A. 2014-2015

IL MORBO DI PARKINSON Caratteristiche: Perdita dei neuroni dopaminergici della pars compacta della substantia nigra Riduzione del rilascio di dopamina nello striato Sintomi: ipocinesia rigidità tremore a riposo (Eric R. Kandel, Principi di neuroscienze)

L-DOPA Effetti terapeutici: Recupero parziale del deficit dei neuroni dopaminergici danneggiati Attenuazione di rigidità, ipocinesia, tremore Effetti avversi: fluttuazioni motorie on-off discinesie disturbi psichici Nuova strategia per il recupero della trasmissione dopaminergica

MODELLI SPERIMENTALI DI MALATTIA DI PARKINSON: LESIONE TRAMITE 6-OHDA (Shober (2004). Cell Tissue Res. 318, 215–224). Immagini F-DOPA PET

TRAPIANTO INTRASTRIATALE DI CELLULE MESENCEFALICHE VENTRALI FETALI (Lindvall and Kokaia (2009) Elsevier)

STUDI CLINICI Aumento del rilascio di F-DOPA dopo il trapianto (Curtet al., (2001)N Engl J Med, Vol. 344, No. 10)   (Barker RA. ( 2006) Lancet Neurol 5,285–286) Aumento del rilascio di F-DOPA dopo il trapianto

DISCINESIE INDOTTE DA TRAPIANTO Meccanismi di discinesia 18 F-DOPA PET 11C-DASB PET Paziente 13 della serie di Lund  (Politis M, Oertel WH, Wu K, et al. (2011). MovDisord. 26, 1997–2003) (Li Y, Liu W, Oo TF, et al. (2009) Nat Neurosci 12, 826–28)

LIMITI DEI TRAPIANTI CELLULARI difficoltà di ottenere preparazioni cellulari dopaminergiche omogenee limitata disponibilità dei tessuti embrionali problemi etici TRAPIANTO DI NEUROBLASTI OTTENUTI DA cellule staminali derivate dalla blastocisti (cellule ES) (O’Keeffe, F.E. et al. (2008) Brain 131, 630–641) (Takagi, Y. et al. (2005) J. Clin. Invest. 115, 102–109) (Cho, M.S. et al. (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105, 3392–3397) cellule staminali pluripotenti indotte derivate da fibroblasti (cellule iPS) (Weirnig, M. et al. (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105, 5856–5861)

Differenziamento di cellule ES in neuroni dopaminergici (Kirkeby et al., (2012) Cell Reports 1,703-714)

CONFRONTO TRA CELLULE fVM E NEURONI PROVENIENTI DA CELLULE ES Trapianto di cellule fVM e hESC-DA in ratti lesionati con 6-OHDA comparabile sopravvivenza (immonoistochimica per TH) uguale fenotipo (neuroni A9 TH+e Girk2+ e neuroni A10TH+e Calbindin+) (Grealish, Parmaret al., (2014) CellStemCell 15, 653-665)

(Grealish, Parmaret al., (2014) CellStemCell 15, 653-665)

Conclusioni Trapianti di cellule hESC-DA sono in grado di recuperare la trasmissione dopaminergica nello striato di ratti lesionati con 6-OHDA senza formazioni di tumori Il comportamento di neuroni dopaminergici ottenuti da ES umane e trapiantati in modelli animali di Parkinson è confrontabile con quello di neuroblasti ottenuti da mesencefalo embrionale