LA FUNZIONE ENDOCRINA DEL RENE

LA FUNZIONE ENDOCRINA DEL RENE Ha effetti sia intrarenali che sistemici ed agisce su tre distinti settori: Equilibrio emodinamico ed idrosalino (renina, prostaglandine, chinine, endotelina, fattori natriuretici) Metabolismo osseo (metaboliti attivi della vitamina D) Eritropoiesi (eritropoietina)

RENINA Enzima Glicoproteico (p.m. 45.000) è prodotto ed immagazzinato a livello dell’apparato iuxtaglomerulare e nelle cellule mioepiteliodi contenute nella parete dell’arteriola afferente ed, in misura minore, anche nel mesangio glomerulare e nella arteriola efferente

Renina Angiotensina I decapeptide relativamente inattivo (effetti sulla circolazione renale, sulla liberazione di catecolamine dal surrene e dalle terminazioni nervose periferiche) Angiotensinogeno a2- globulina di sintesi epatica (p.m. 55.000) ACE contenuto nell’endotelio polmonare ma anche sull’endotelio del glomerulo e sul brush border delle cellule tubulari prossimali Angiotensina II potente vasocostrittore attivo per tre minuti Angiotensina III Angiotensinasi

Angiotensina II Effetto vasocostrittore diretto ai recettori della muscolatura liscia della parete vascolare Stimolo alla produzione surrenalica di aldosterone che agisce sui dotti collettori stimolando il riassorbimento di sodio Stimolo diretto al riassorbimento tubulare di sodio a livello del tubulo prossimale

Il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone ha effetti sia intrarenali (mediati dalle Angiotensine I, II, III e dall’aldosterone) che sistemici (mediati dall’azione dell’Angiotensina II)

I fattori che regolano la sintesi di Renina sono di tre tipi: Intrarenali Nervosi Umorali

FATTORI INTRARENALI Meccanismo Barorecettoriale: entra in funzione in caso di ridotta perfusione renale da cause sia anatomiche che funzionali. Le cellule Mioepitelioidi risponderebbero ad una riduzione dello stiramento con la secrezione di renina e viceversa Meccanismo Sensoriale: l’aumentato carico di cloro a livello delle cellule tubulari della macula densa provoca un incremento della liberazione di renina frenando così un possibile stato depletivo.

FATTORI NERVOSI Circa la metà delle cellule granulari contenenti renina ha rapporti con terminazioni assoniche prevalentemente simpatiche, la stimolazione quindi dei recettori b-adrenergici induce una diretta stimolazione alla secrezione di renina

FATTORI UMORALI Alcuni fattori umorali possono: stimolare la liberazione reninica (prostaglandina E2, prostaciclina, callicreina, istamina, glucagone, paratormone, riduzione della calcemia inibire la liberazione reninica (angiotensina II, ADH, peptide natriuretico atriale, noradrenalina, endotelina, prostaglandine della serie F, aumento della concentrazione di calcio e potassio) aumentare la produzione di angiotensinogeno (somministrazione di glucocorticoidi, estrogeni, aniotensina II, nefrectomia, legatura degli ureteri, sindrome di Cushing e gravidanza) diminuire la produzione di angiotensinogeno (elevato livello di angiotensina circolante, prostaglandine della serie F, carico idrosalino)

PROSTAGLANDINE Acidi grassi insaturi ubiquitari. A livello renale ci sono almeno 5 sedi di produzione: parete vascolare di arterie ed arteriole, glomerulo con capsula di Bowman, cellule epiteliali dei dotti collettori e dei tubuli corticali, cellule interstiziali della midollare. I settori di azione meglio riconosciuti a livello renale sono quello emodinamico e l’equilibrio idrosodico

SETTORE EMODINAMICO Gli endoperossidi e il trombossano hanno una azione vasocostrittrice mentre le prostaglandine hanno un effetto vasodilatatore. Le prostaglandine vengono liberate quando, in caso di ipovolemia, si ha una vasocostrizione consequenziale. Le prostaglandine stimolano la produzione di renina e la loro stessa sintesi è incrementata dall’angiotensina II

EQUILIBRIO IDROSODICO Le prostaglandine hanno un effetto diuretico e natriuretico grazie ad un effetto antagonista alla permeabilità epiteliale indotta dall’ADH Anche l’azione dei diuretici dell’ansa è in parte mediata dallo stimolo alla sintesi delle prostaglandine.

FATTORI CHE REGOLANO LA SINTESI Alcuni fattori agiscono sulla fosfolipasi stimolandone la sintesi: angiotensina II, ADH, bradichinina, noradrenalina, dieta ad alto contenuto sodico, iperosmolarità, infusione di soluzioni glucosate ipertoniche, di NaCl e mannitolo, furosemide. Non sono noti i meccanismi di inbizione ma alcuni farmaci intervengono a diversi livelli. Inibiscono la fosfolipasi: corticosteroidi, calcioantagonisti, mepacrina e sulfaniluree. Inibiscono la cicloossigenasi: alcuni antiinfiammatori non steroidei.

LEUCOTRIENI Mediatori coinvolti i reazioni di ipersensibilità e di flogosi, responsabili di un potente effetto costrittore sulle cellule muscolari liscie di tutti i distretti, di un’azione vasopermeabilizzante e di uno stimolo chemiotattico. Dei leucotrieni il principale prodotto delle cellule glomerulari, mesangiali ed epiteliali è il 12-HETE responsabile di leucotassi e degranulazione leucocitaria.

IL SISTEMA CALLICREINA-CHININE Le callicreine sono proteasi che agiscono sul chininogeno trasformandolo in chinina La callicreina è stata isolata da pancreas, rene ghiandole salivari e sudoripare e intestino. La concentrazione della callicreina nel rene è maggiore sulla corticale decrescendo verso la midollare e le papille

IL SITEMA CALLICREINA-CHININE Il sistema a livello emodinamico agisce come vasodilatatore soprattutto nelle zone iuxtamidollari. Sull’equilibrio idrosodico agisce incrementando la diuresi e la natriuresi grazie alla vasodilatazione ad un effetto tubulare diretto ed ad una azione antagonista sull’ADH. Le chinine attraverso lo stimolo alla sintesi di PGE2 e di PGI2 attuano i loro effetti intrarenali

Rapporti tra sistemi ormonali vasoattivi di sintesi renale Renina Prostaglandine callicreina Angiotensina I Angiotensina II chinine

ENDOTELINA La più potente sostanza endogena ad azione vasocostrittrice. Sintetizzata nelle cellule endoteliali di tutto il macrocircolo, particolarmente a livello renale (nell’endotelio, nel mesangio e nelle cellule epiteliali della papilla). Usualmente liberata in seguito a danno tissutale, la sua sintesi può essere stimolata da: Trombina, adrenalina, modificazioni della viscosità ematica, bradichinia, interleuchina 1, endotosina, anche in assenza di danno tissutale. Ha azione costritriva sulle cellule muscolari lisce, broncocostrizione, azione cronotropa ed inotropa positiva, interferenza nel trasporto ionico e nella neurotrasmissione, regolazione nella sintesi di eicosanoidi, inibizione della renina, stimolo alla produzione di fattori natriuretici atriali

EFFETTI DELL’ENDOTELINA SUL RENE Determina un aumento delle resistenze (afferente>efferente) e la contrazione mesangiale riduzione di flusso e filtrato. A questo si associa un aumento del volume urinario e dell’escrezione sodica per la liberazione dei fattori natriuretici atriali L’endotelina sul mesangio determina mitogenesi ed aumento della matrice. Sembrerebbe infatti coinvolta nell’IRA post-ischemica.

FATTORE NATRIURETICO RENALE A livello renale è stato identificato un altro fattore natriuretico che è strutturalmente identico al natriuretico atriale ed inoltre ha gli stessi effetti. E’ sintetizzato nelle cellule corticali del nefrone distale

Tappe metaboliche della vitamina D 7-deidrocolesterolo (provitamina D) LUCE SOLARE Vit D3 (colecalciferolo) 25-IDROSSILASI FEGATO 25(OH)D3 Rene 1 a-idrossilasi rene (osso) 24-idrossilasi 1,25(OH)2D3 24,25(OH)2D3 Rene 1,24,25(OH)3D3

Risposta omeostatica alla diminuzione della Calcemia Secrezione di PTH Effetti sul metabolismo della Vitamina D Effetti sulla funzione renale Effetti sull’osso Attività dell’enzima 1-a-idrossilasi Riassorbimento renale di Ca Ricambio osseo Riassorbimento renale di PO4 Calcitriolo Assorbimento intestinale di CA e PO4 Ca PO4 Ca PO4 Ca PO4 normale

ERITROPOIETINA Glicoproteina acida di 39 Kd costituita da una singola catena di 165 AA e da 4 catene oligosaccaridiche. Durante la vita fetale essa è prodotta dal fegato, mentre la produzione renale inizia durante gli ultimi mesi di gestazione e si completa alla nascita, resta comunque una minima attività epatica che può arrivare al 10 % in caso di anemia grave. La produzione renale avviene nelle cellule endoteliali dei capillari peritubulari della corticale e della midollare alta

EPO: MECCANISMO D’AZIONE Lo stimolo alla produzione dell’EPO è legato ad un sensore per l’ossigeno localizzato nelle cellule del tubulo prossimale e la cui azione è legata al consumo dell’O2 per il riassorbimento di Na. E’ certo che alcune molecole partecipano alla trasmissione del segnale: prostaglandine, adenosina, androgeni, composti di ossigeno attivati, agonisti b2-adrenergici, AMP-ciclico e monossido di azoto. L’adenosina ha un ruolo fondamentale nella biosintesi dell’EPO attraverso la stimolazione di protein-chinasi A che porta alla fosforilazione di proteine nucleari utili per la trascrizione e/o la trasduzione del gene del’EPO. L’emivita dell’EPO è di circa 3/4 ore