IPERPLASIA IPERTROFIA IPOPLASIA IPOTROFIA INSULTO ALTERAZIONE MOLECOLARE ( Patologia Molecolare ) ALERAZIONE DELL’OMEOSTASI CELLULARE IPERPLASIA IPERTROFIA IPOPLASIA IPOTROFIA ADATTAMENTO ALTERAZIONE DI FUNZIONE ( Patologia Cellulare ) Correzione dell’alterazione NECROSI FENOMENI REATTIVI (Rigenerazione e Riparazione) PATOLOGIA D’ORGANO ALTERAZIONI D’ORGANISMO (Alterazioni dell’ omeostasi d’organismo)

OMEOSTASI: capacità di un sistema di mantenere costanti le proprie caratteristiche. IN CAMPO BIOLOGICO: capacità di una funzione di mantenere costanti i propri valori 0MEOSTATICI si dicono i meccanismi che servono a mantenere l’omeostasi

focale diffusa disseminata sistemica generalizzata

IPERPLASIA IPERTROFIA IPOPLASIA IPOTROFIA INSULTO ALTERAZIONE MOLECOLARE ( Patologia Molecolare ) ALERAZIONE DELL’OMEOSTASI CELLULARE IPERPLASIA IPERTROFIA IPOPLASIA IPOTROFIA ADATTAMENTO ALTERAZIONE DI FUNZIONE ( Patologia Cellulare ) Correzione dell’alterazione NECROSI FENOMENI REATTIVI (Rigenerazione e Riparazione) PATOLOGIA D’ORGANO ALTERAZIONI D’ORGANISMO (Alterazioni dell’ omeostasi d’organismo)

IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di cellule che lo compongono ATROFIA: Dimunuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume delle singole cellule APLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di cellule che lo compongono

Cause di ipertrofia/iperplasia Aumentata richiesta funzionale (ipertrofia del muscolo cardiaco e scheletrico) Accumulo di sostanze (lipidi nel fegato [epatomegalia]; altre in diverse cellule) Stimolazione ormonale (ipertrofia muscolare dell’utero in gravidanza e iperplasia della mucosa uterina durante il ciclo) Aumentata nutrizione (aumento del tessuto adiposo) Stimolazione delle difese biologiche (iperplasia di organi linfoidi, per esempio linfonodi)

Cause di atrofia/aplasia Ridotta funzione (ipotrofia muscolare) Ridotto apporto calorico Ridotta stimolazione ormonale Ridotta irrorazione o apporto di ossigeno Ridotta innervazione Compressione Malattie febbrili o autoiimunitarie prolungate Tumori (cachessia)

Figure 1-2 The relationships between normal, adapted, reversibly injured, and dead myocardial cells. The cellular adaptation depicted here is hypertrophy, and the type of cell death is ischemic necrosis. In reversibly injured myocardium, generally effects are only functional, without any readily apparent gross or even microscopic changes. In the example of myocardial hypertrophy, the left ventricular wall is more than 2 cm in thickness (normal is 1 to 1.5 cm). In the specimen showing necrosis, the transmural light area in the posterolateral left ventricle represents an acute myocardial infarction. All three transverse sections have been stained with triphenyltetrazolium chloride, an enzyme substrate that colors viable myocardium magenta. Failure to stain is due to enzyme leakage after cell death. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

Figure 1-1 Stages in the cellular response to stress and injurious stimuli. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

GLI EVENTI CHE PORTANO ALLA MORTE CELLULARE SONO – DA UN CERTO PUNTO IN POI – STEREOTIPATI ED INDIPENDENTI DALL O STIMOLO CHE INDUCE LA MORTE STESSA

IL DANNO – E LA MORTE CELLULARE – SONO SPESSO CAUSATI DA ACCUMULI DI SOSTANZE DI DIVERSA NATURA ED ORIGINE ALL’INTERNO DELLA CELLULA Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

Figure 1-35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and transport, as in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

MENTRE LA CELLULA NECROTICA (cellula in necrosi) RILASCIA I SUOI COSTITUENTI ALL’ESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA (cellula in apoptosi) SI FRAMMENTA E I FRAMMENTI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE

In seguito alla necrosi un tessuto può essere RIGENERATO Per rigenerazione si intende la sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo Certi tessuti non possono essere rigenerati e vengono semplicemente riparati con una cicatrice La capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili.

La rigenerazione e riparazione dei tessuti dipende dalla sviluppo Figura 14.5 - Le reazioni a finalità difensiva attivate durante il processo della riparazione delle ferite. La rigenerazione e riparazione dei tessuti dipende dalla sviluppo di una risposta stereotipata che coinvolge componenti cellulari e non cellulari implicate anche nelle difese biologiche contro le infezioni Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

Il processo riparativo coinvolge elementi cellulari e non che regolano la formazione di tessuto connettivo che sostituisce il tessuto che non è stato rigenerato con la formazione di una “cicatrice” (fibrosi o processo fibrotico) La capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili.

Figura 14.3 - Rapporti esistenti tra tipo cellulare danneggiato, rigenerazione e “restituito ad integrum”. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

Nell’organismo esistono – forse per tutta la durata della vita - “cellule staminali” (stem cells) che sono in grado di formare cellule differenziate in grado di svolgere specifiche funzioni

Le cellule staminali possono essere “multipotenti” o “unipotenti”

rappresenta più la regola che l’eccezione. Il concetto che sta emergendo è che la multipotenzialità delle cellule staminali rappresenta più la regola che l’eccezione.

La multipotenzialità delle cellule staminali potrebbe consentire: -di isolarle da un tessuto “accessibile”. di poterle espandere in coltura senza che perdano la loro staminalità (capacità di auto-rinnovamento). di veicolarle (per esempio attraverso il sangue) al tessuto danneggiato.

Le cellule staminali embrionali sono presenti nella massa cellulare interna della blastocisti, poco prima dell’impianto nella mucosa uterina.

Questo inconveniente puo essere teoricamente Le cellule staminali embrionali possono essere coltivate per lunghi periodi e indotte a differenziare in tutti i tessuti dell’organismo. Per questa caratteristica vengono anche definite “totipotenti”. Sono state ottenute cellule staminali embrionali umane e queste possono differenziare in cellule di diversi tessuti. Queste però non potrebbero essere trapiantate in altri pazienti In quanto immunologicamente diverse e quindi rigettabili Questo inconveniente puo essere teoricamente aggirato mediante la “clonazione terapeutica”

Clonazione: Duplicazione di un animale (o dell’uomo) mediante trasferimento del nucleo di una cellula somatica differenziata in un ovocita enucleato e successivo impianto nell’utero della cellula risultante in modo da determinare lo sviluppo intrauterino di un organismo completo e la sua successiva nascita

Qual è la cellula staminale migliore? Quella adulta o quella embrionale? Risposta scientifica Risposta etica legislazione

L’anziano ha modificazioni delle funzioni endocrine, immunologiche, circolatorie, muscolari per fattori genetici ed esogeni. L’invecchiamento non ha una sola causa INVECCHIAMENTO E’ un processo programmato ? In tal caso quali geni sono coinvolti? E’ un processo acquisito ? Potrebbe essere la somma di danni più o meno contrastati da sistemi riparativi. In tal caso, si può distinguere il processo di invecchiamento (oggetto di studio della gerontologia) dalle malattie che si accompagnano ad esso (oggetto di studio della geriatria) ?

Durata massima della vita: limite massimo Durata media della vita (o aspettativa media di vita) : età cui sopravvive il 50% dei nati. E’ aumentata per il miglioramento delle condizioni igieniche, vaccinazioni, terapia Durata massima della vita: limite massimo di durata di vita di una specie (uomo: 90-100 anni; topo: 2 anni; cane: 20 anni). Questa non si è modificata (base genetica ?)

Senescenza replicativa (fenomeno di Hyflick e teoria dei telomeri)

Ipotesi della programmazione Esperimento di Hayflick: - I fibroblasti umani in vitro possono fare circa 50 passaggi in coltura, poi non si replicano più: è perché si danneggiano o perché c’è un programma che controlla la replicazione? - Se a 20 passaggi li congelo e poi li ricoltivo dopo 1-2 anni, le cellule completano le divisioni che mancano (arrivano a 50) - Se prendo i fibroblasti da un adulto o da un anziano ho meno passaggi che se li prendo da un embrione o da un bambino. -Se trapianto i nuclei di cellule già proliferate, la cellula trapiantata si divide per un numero di volte che dipende da quanti passaggi ha fatto la donatrice. Le cellule di pazienti con Progeria si comportano come quelle di un anziano Quindi c’è un orologio biologico che regola la capacità di divisione cellulare L’invecchiamento potrebbe derivare dalla incapacità di sostituire le cellule morte. Però: La cellula tumorale è immortale e sfugge a questa regola, continuando a dividersi all’infinito

Sindrome di Werner: Autosomica recessiva - Quadro clinico: perdita dei capelli, atrofia cutanea, malattia cardiaca precoce, neoplasie -Il gene responsabile codifica per enzimi implicati nella riparazione e/o replicazione del DNA (conformazione del DNA) Ne consegue instabilità cromosomica e accumulo di mutazioni. Progeria (malattia di Hutchinson-Gilford) Quadro clinico: Alopecia, atrofia della cute e dello scheletro, aterosclerosi accelerata C’è accorciamento dei telomeri, basso livello di enzimi antiossidanti (es. glutatione perossidasi). Forse c’è ossidazione e accorciamento dei telomeri da parte dei radicali liberi dell’ossigeno Non è noto il gene responsabile della malattia

Figura 9.3 - Sindrome di Werner in soggetto di 28 anni. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

Eventi endogeni (“usura somatica”) Eventi esogeni Senescenza replicativa (fenomeno di Hyflick e teoria dei telomeri) Radiazioni e inquinanti Processi infettivi Effetti del metabolismo: “glucotossicità”, Produzioni di radicali dell’ossigeno Abitudini di vita: alimentazione, fumo, alcool e droghe, sedentarietà INVECCHIAMENTO Sommazione di danni: ridotta produzione di ormoni; riduzione difese biologiche, alterazione di funzioni di organi Cause genetiche vere e proprie