Pietro Pancotto 3 Settembre 2009

Agenda CONGESCOR: Scompenso Cardiaco Mercato Classe C7A e Vendite Congescor Comunicazione & Materiali promozionali

Epidemiologia Agenda CONGESCOR: Scompenso Cardiaco Percorso assistenziale Trattamento Concorrenti

Epidemia scompenso 1-3 milioni in ITALIA 10 -15 milioni in EUROPA Lo scompenso cardiaco colpisce oltre 14 milioni di europei, con una stima di oltre 30 milioni previsti nel 20201. -          Circa il 40% dei pazienti muore entro un anno dal primo ricovero e solo il 25% degli uomini e il 38% delle donne sopravvive oltre i cinque anni dalla diagnosi2,3 -          Ogni anno in Europa sono diagnosticati oltre 3,6 milioni di nuovi casi1 -          Lo scompenso cardiaco è purtroppo molto più comune dei più frequenti tumori: mammella, testicoli, utero e intestino4 -          I ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco sono più che raddoppiati negli ultimi 20 anni1 -          La qualità di vita dei malati di scompenso cardiaco è peggiore rispetto a quella di ogni altra malattia cronica1. -          Entro il 2020 il numero di decessi attribuibili ogni anno allo scompenso cardiaco raggiungerà i nove milioni1 22 milioni negli USA Font : (American Heart Association - 2001) (European Society of Cardiology – 2001) (Ministero Salute)

+ della metà dei pazienti morirà entro 4 anni. Epidemia scompenso + della metà dei pazienti morirà entro 4 anni.

Epidemia scompenso Invecchiamento della popolazione Miglior trattamento dell’infarto del miocardio (IMA)

Epidemiologia – Prevalenza e Mortalità per età Source: Consensus Conf. on CHF (2004) Incidenza per anno: 1/1000; +10% per anno Età >85 10/1000 (Source: ANMCO, Min. Of Health; European Soc Cardiology; SIC Congress 2006)

Epidemia scompenso

Epidemiologia - Mortalità 1° causa è la morte improvvisa > incidenza nelle classi NYHA più basse

Età media: 70-76 anni Epidemiologia - Età Med. Interna Cardiologia 76±10 70±12 >70 anni 76.3% 56.3% Età media: 70-76 anni (Source: Studio TEMISTOCLE; FADOI, ANMCO)

Epidemiologia - Età

Epidemiologia - Comorbidità 64-74%

Epidemiologia - Comorbidità TEMISTOCLE: hearT failurE epideMIological STudy FADOI-ANMCO in itaLian pEople Med. Int. n = 1.338 Cardiologia n = 789 p Comorbidità 73.6% 64.5% < 0.0001 BPCO 44.5% 35.7% Diabete 29.1% 27.1% ns Disf. Renale 7.2% 10.5% 0.0269 Anemia 15.2% 11.7% 0.0236 Disf. Tiroidee 6.0% 7.0% Di Lenarda A, Am Heart J 2003

Epidemiologia: Gravità Fonte ANMCO

Epidemiologia - Ospedalizzazione Scompenso: dimissioni ospedaliere/anno (.000) 1° causa ospedalizzazione Ospedalizzazioni in aumento: Età media dei pazienti ospedalizzati: 77 anni Lunghezza media delle degenze: 9,5 giorni Costo medio per ospedalizzazione: 3.236€ 1.9% delle spese totali ospedaliere nazionali (Source: Min. Of Health 2007) Source: Ministry of Health 2007

Percorso assistenziale Agenda CONGESCOR: Scompenso Cardiaco Epidemiologia Percorso assistenziale Trattamento Concorrenti

Lo SC è una patologia multidisciplinare (1) CARDIOLOGO Territoriale Ospedaliero Prima diagnosi: Conferma diagnostica Definizione eziologica Stratificazione del rischio Impostazione della terapia farmacologica Visite periodiche di controllo e valutazioni strumentali non invasive all’interno dell’Ambulatorio SC o dell’ambulatorio cardiologico generale. Insieme al personale dell’Ambulatorio SC ed al MMG, partecipa completamento della formazione del paziente e dei familiari. Partecipa alla gestione ospedaliera dello SC acuto Gestisce le fasi di ricovero per SC acuto NB: Durante la degenza, la gestione del paziente con SC acuto è multidisciplinare, con precoce attivazione della consulenza cardiologica, internistica o di altra disciplina in relazione alle specifiche esigenze del paziente. INTERNISTA Source: Consensus Conf. on CHF (2004)

Lo SC è una patologia multidisciplinare (2) Rappresenta il case manager della maggioranza dei pazienti con SC. Prevenzione primaria cardiovascolare, compresa l’identificazione dei pazienti a rischio per disfunzione ventricolare asintomatica. Prevenzione secondaria, secondo il livello di rischio e di stabilità clinica, congiuntamente con lo specialista. In caso di sospetto clinico di SC, il MMG ha il compito di attuare l’iniziale impostazione diagnostica e terapeutica, che vanno poi generalmente discusse e condivise con lo specialista. Il follow-up va svolto con controlli periodici programmati per il paziente stabile oligosintomatico e condiviso con lo specialista per i pazienti nelle classi funzionali più avanzate, dove il MMG svolge normalmente un ruolo di supporto. MMG Source: Consensus Conf. on CHF (2004)

Scompenso cardiaco: analisi delle visite e delle Rx per specialità Rx per Scompenso Visite per Scompenso 2,5 MM visite 5,5 MM Rx In Italia 77% delle terapie con BB è iniziate da un cardiologo Source: IMS BIMS 2006

Scompenso: Ospedalizzazione Pazienti con SC: Dimissioni Source: Consensus Conf. on CHF (2004)

Trattamento Agenda CONGESCOR: Scompenso Cardiaco Epidemiologia Percorso assistenziale Trattamento Concorrenti

Gestione farmacologica – approccio generale Terapia di base ACEI (or ARB) Digossina AAs +/- +/- Terapie addizionali ARBs Anticoagulanti Diuretici BB +/-

Terapie correnti Diuretici Ace inibitori Diuretici dell’ansa, tiazidici e metolazone I diuretici sono essenziali nel trattamento dei sintomi quando è presente un sovraccarico di volume. Ace inibitori Gli ACE inibitori sono indicati in tutti gli stadi dello scompenso sintomatico dovuto a disfunzione sistolica, indipendentemente dalla presenza o assenza di segni di sovraccarico di volume. Gli ACE inibitori migliorano l'evoluzione nel lungo periodo in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro. Tutti gli ACE inibitori hanno la potenzialità di essere efficaci nel trattamento dello scompenso cardiaco: Efficacia nel migliorare la sintomatologia e la tolleranza all’esercizio Solo enalapril si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità dello scompenso sintomatico Nei pazienti anziani, con compromissione della funzione renale, il dosaggio iniziale di questi farmaci dovrebbe essere basso ed occorre un attento monitoraggio per evitare la comparsa di iperazotemia e di iperkaliemia. Nel paziente che non tollera gli ACEi, può essere utilizzato un ARB.

Betabloccanti nello Scompenso Cardiaco: Terapie correnti Betabloccanti nello Scompenso Cardiaco: Inseriti nelle linee guida nel 2001 Raccomandati per tutti i pazienti in classe NYHA II-IV con scompenso cardiaco stabile, lieve, moderato e grave, causato da cardiomiopatie ischemiche e non, e LVEF ridotta. Raccomandati in aggiunta agli ACEi in pazienti con disfunzione sistolica sx. Riducono la mortalità e le ri-ospedalizzazioni. Bisoprololo è raccomandato dalle linee guida ESC Purpose The treatment pathways must be defined in order to understand how a disease is handled and to see, from the range of treatment available, which kind of medication is more frequently used. Describing the treatment pathways will help to understand how the consumers should be targeted. Approach We recommend that you go through the Treatment Pathway answering the following questions : Which guidelines are used? How many guidelines do exist? Which ones are most commonly used? Do medical associations exist? How is their influence? Is the treatment regulated? What form does this regulation take? Could Merck/our product have any influence on these guidelines?

Terapia dello scompenso Età media Italia = 71 Europa = 70 Utilizzo dei BB al di sotto di quanto raccomandato dalle linee guida Source: Improvement International trial

Terapia dello scompenso Netherland France Spain Italy Romania UK Switzerland Poland Germany BB below the recommended use Source: Italian Consensus Conf. on CHF (2004) Source: SHAPE Study, European Heart Journal, May 27, 2008

Uso dei betabloccanti: cardiologo vs internista Source: European Heart Journal, May 27, 2008

Ragioni per cui i Cardiologi/Internisti non usano i BB Source: European Heart Journal, May 27, 2008)

Uso dei BB negli anziani Uso dei BB ridotto negli anziani The Euro Heart Failure Survey programme 2003 Komadja 2003

In conclusione Prevalenza elevata ed in aumento Alta mortalità Pazienti + anziani e con comorbidità Diagnosi ed inizio terapia da parte del cardiologo MMG coinvolto nel follow up BB terapia raccomandata dalle linee guida Uso dei BB al di sotto delle raccomandazioni (ESC), in particolare da parte dell’internista

The Chronic Heart Failure Market Current Treatments - Unmet Needs Improved diagnosis Still underprescription of ß-blockade on top of standard therapy Unmet needs in the treatment of CHF Optimal use of existing drug therapy ß-blockers still underdosed Mortality still high, even in cases where CHF management is considered optimal Still skepticisim to use a ß-blocker for starting treatment Purpose The key to professional marketing is to understand customers´ real needs and meet them better than any competitor can. Make an analysis of the market and competition to ascertain that the unmet needs of doctors and patients are within their treatment segment. Key unmet needs: underprescription of BB

Concorrenti Agenda CONGESCOR: Scompenso Cardiaco Epidemiologia Percorso assistenziale Trattamento Concorrenti

Analisi della competizione: Concorrenti Competitor Drug Launch Date Company doses (mg) Note Metoprolol 1978 Daiichi-Sankyo + generics 100/200 All Major Beta Blockers have more than 1 generic Beta Blockers have a percentage in HT usage Carvedilol 1999 Roche + generics 6.25/25 Nebivolol 1999 MEN- GSK 5 Purpose Before analyzing the competitors, key questions for each segment must be asked in order to understand the competitive environment: Who are the competitors? What segments are they operating in? How well are they doing? What are their observable brand strategies? What are their future strategies? The key to identifying competitors is to link industry analysis with market analysis by mapping out the product/market battlefield. Approach We recommend that you define the Current Local Competitors by answering the following questions: Who are the main competitors? Is there a leader, a co-leader or a challenger…? What are the main aspects of their marketing strategies? Positioning, price… Bisoprolol 2003 MS/Bracco/Bayer 1.25 to10 Bisoprolol generic 2007 EG/DOC/WIP 5/10 Bisoprolol generic 2009 Hexal 1.25 to10

The CHF Market Current Competitors CHF (2) (max dose) Main study for getting approval (publ. date) Strengths Weaknesses Carvedilol (50mg) (US trial program; 1996) COPERNICUS (2003) Quite a lot of CHF studies NO ß1-selective b.i.d. Bioavailability: 25% Metoprolol succ (200mg) MERIT HF (2001) ß1-selective o.d. CYP 2D6 (drug interactions) Nebivolol (10mg) SENIORS (2005) Highly ß1-selective o.d. ns mortality reduction (secondary objective) Purpose The analysis of the current competitors allows to evaluate their strengths and their weaknesses. The weaknesses in particular will result in the creation of the key selling messages for our own product. Only beta-blockers (+ bisoprolol) recommended by the ESC guidelines for CHF management

Nebivololo 5 mg: Lobivon (Menarini); Nebilox (MSD) STRENGHTS Vs CONGESCOR Beta 1-selettivo (MENO nel tessuto del miocardio umano) Beta 1-selettivo (anche nel tessuto miocardico umano) Vasodilatazione mediata dal rilascio di NO endoteliale Nessuna proprietà ancillare Indicazione per lo scompenso (Studio Seniors) Con riduzione significativa della mortalità (totale e morte improvvisa)

Nebivololo 5 mg: Lobivon (Menarini); Nebilox (MSD) WEAKNESS Vs CONGESCOR Riduzione NON significativa della mortalità (solo 12%) Riduzione significativa della mortalità (35%) No indicazione CAD Indicazione CAD

Carvedilolo 6.25 mg; 25 mg: Dilatrend (Roche); Generici STRENGHTS Vs CONGESCOR Vasodilatazione per blocco alfa1 Nessuna attività alfa bloccante Indicazione per lo scompenso (COPERNICUS) (CIBISII) Add. indication: LV dysfunction post-MI (CAPRICORN) NO

Carvedilolo 6.25 mg; 25 mg Dilatrend (Roche); Generici WEAKNESS Vs CONGESCOR Non Beta 1-selettivo Altamente B1 selettivo Vasodilatazione per blocco alfa1; può causare ipotensione ortostatica Nessuna attività alfa bloccante Effetto negativo sul metabolismo lipidico: aumento del colesterolo, trigliceridi e VLDL) Nessun effetto sul metabolismo lipidico Effetto primo passaggio: 60 - 75 %, Biodisponibilità: 25 % dopo somministrazione orale Assorbimento: > 90% Biodisponibilità: > 90% Intensa metabolizzazione (98 %) epatica (CYP2D6, 2% eliminato immodificato) 2 vie di eliminazione 50/50 t1/2 = 6-10h, bid t1/2 = 10-12 h , o.d.

Mercato C07A Beta bloccanti semplici

C: Apparato Cardiovascolare Unità Source: IMF MAT 12/2008 (-6.9%) (-0.9%) (-3.4%) (-2.9%) (2.3%) (2.1%) 9.7% (9.2%) (2.0%) (11.3%)

Mercato C7A: Sales Trend (+8.0%) (+9.0%) Source: IMF MAT 04/2009

Molecole C7A: Trend Unità Source: IMF 04/2009

Giugno 2009 (Unità .000) Unità ('000) MESE % Var% MAT Totale Classe 3.541,1   14,2% 38.369,5 8,6% Lobivon MEN 607,3 17,2% 23,9% 6029,9 15,7% 16,1% Nebilox GSK 158 4.5% 4,1% 1800,2 29,9% -0,5% Dilatrend ROC 444,5 12,6% 2,8% 5160,4 13,4% -0,2% BISOPROLOLO 983,5 27,8% 26,8% 10.430,8 27,2% 23,3% Congescor DSI 343,1 34,9% 31,7% 3593,6 34,5% 29,8% Cardicor BAY 285,6 29,0% 34,3% 2959,3 28,4% 29,7% Sequacor BRA 227,5 23,1% 21,9% 2454,5 23,5% 20,4% Pluscor DSI 5,1 0,5% 8,5% 52,7 -20,0% Concor BRA 98,4 10,0% 0,9% 1161,0 11,1% -4,7% Bisoprololo Generico 23,8 2,4% 73,7% 209,7 2,0% 134,6% METOPROLOLO 289,4 29,4% 9,2% 3.171,3 30,4% 2,6% Lopresor DSI 133,5 46,1% 4,8% 1508,2 47,6% 0,0% Seloken AZN 68,8 23,8% 13,5% 735,6 23,2% 7,2% Metoprololo Generico 87,1 30,1% 13,1% 927,5 29,2% 3,7%

Brand Mercato C7A: Trend Unità Source: IMF 03/2009

Bisoprolol Co-Marketers – Trend Unità Source: IMF 04/2009

Co-Marketer Bisoprololo – Trend MS (Unità) Congescor 40% Cardicor 32% Sequacor 28% Unit à (MAT 12/08) Source: IMF 04/2009

Congescor Sales Trend (+30%) Source: IMF 04/2009

Congescor: split confenzioni UNITA’ CONGESCOR 1,25 mg: 6,63€ CONGESCOR 2,5 mg: 7,22€ CONGESCOR 3,75 mg: 7,80€ CONGESCOR 5 mg: 6,12€ CONGESCOR 7,5 mg: 9,28€ CONGESCOR 10 mg: 7,86€ Source: IMF 12/2008

Generici

Generici: prezzo al pubblico   PREZZO DATA Delta vs generico CONGESCOR 5MG 6,12 07/04/2007 0,60 CONGESCOR 10MG 7,86 2,41 CARDICOR 5MG 23/03/2007 CARDICOR 10MG 6,34 0,89 SEQUACOR 5MG 29/03/2007 SEQUACOR 10MG CONCOR 10MG 0,01 PLUSCOR 10MG 9,04 01/10/2006 3,59 BISOPROLOLO EG 5MG 5,52 16/06/2007 - BISOPROLOLO EG 10MG 5,45 17/03/2008 BISOPROLOLO DOC 10MG 5.45 25/05/2007 BISOPROLOLO WIP 10MG

Bisoprololo Generico Hexal Gazzetta del 16 giugno 2009 Dosaggio Hexal PP (€) DS PP (€) Differenza (€) 1.25 mg 2.95 6.63 3.68 2.5 mg 3.20 7.22 4.02 3.75 mg 3.47 7.80 4.33 5 mg 6.14 6.12 -0.02 7.5 mg 4.12 9.28 5.16 10 mg 6.06 7.86 1.8

Generici Bisoprolo 12.6% 23.9% 27.6% 33.6% BISOPROLOLO EG Marzo 2007 BISOPROLOLO DOC Ottobre 2007 BISOPROLOLO WIP Ottobre 2007 12.6% 23.9% 27.6% 33.6% Source: IMF MAT 12/2008

Generici…