Farmaci antipsicotici

Da “demenza precoce” a “schizofrenia” Emil Kraepelin (1856-1926) Eugen Bleuler (1857-1939)

Dimensioni sintomatologiche della schizofrenia Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato Sintomi negativi - appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa Sintomi cognitivi Sintomi depressivi Sintomi aggressivi

Eziopatogenesi della schizofrenia Ipotesi del neurosviluppo - la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni Ipotesi neurodegenerativa - risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della funzione neuronale

La Gabbia di Matti 1684

Le Folli della Salpetriere 1857

Immagini dal manicomio

Immagini dal manicomio

Terapie per la schizofrenia prima degli psicofarmaci Malarioterapia Insulinoterapia Cardiazolterapia Elettroshock Psicochirurgia

Malarioterapia

Insulinoterapia 1927 Manfred Sakel

Elettroshock

Psicochirurgia - Lobotomia The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1949 Antonio Egas Moniz “for his discovery of the therapeutic value of leucotomy in certain psychoses”

1954: La nascita della moderna neuropsicofarmacologia Henry Laborit 1954: La nascita della moderna neuropsicofarmacologia

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 Carlsson A et al. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain Acta Pharmacol 20: 140-144, 1963 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 Arvid Carlsson “for his discovery concerning signal transduction in the nervous system”

Vie dopaminergiche  Nigrostriale  Mesolimbica  Mesocorticale  Tuberoinfundibolare Gangli basali Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria  Controllo delle emozioni Modulazione delle vie di ricompensa    Nc. accumbens Funzioni cognitive Ipotalamo Subst. nigra Tegmentum Controllo inibitorio su secrezione di prolattina

Ipotesi dopaminergica della schizofrenia Stahl, 2002

Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia Dopamina Acetilcolina ? Serotonina Noradrenalina Multiple neurotransmitter systems have been implicated in the pathophysiology of schizophrenia. Of these, the strongest evidence for the role of abnormalities in neurotransmission leading to symptoms of schizophrenia exists for the dopamine system. Serotonin is also though to have a role in the pathophysiology of schizophrenia, and there is some evidence for the involvement of other neurotransmitter systems, including glutamate, GABA, noradrenaline, acetylcholine and neuropeptide signalling. GABA Neuropeptidi Glutammato

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 Carlsson A et al. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain Acta Pharmacol 20: 140-144, 1963 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 Arvid Carlsson “for his discovery concerning signal transduction in the nervous system”

Vie dopaminergiche a c b d A: via nigro striatale B: via meso-limbica Substantia nigra Gangli della Base Nucleo accumbens a c b Ipotalamo d Neuroanatomia delle vie dopaminergiche nel cervello e loro coinvolgimento nel meccanismo d’azione dei farmaci antipsicotici. A. La via nigrostriatale origina nella substantia nigra e proietta al caudato-putamen. Questa via contribuisce al controllo dei movimenti fini. Il blocco prolungato dei recettori D2 con gli antipsicotici tipici in questa via provoca sintomi extrapiramidali e puo’ indurre discinesia tardiva. B. La via mesolimbica origina nell’area ventro-tegmentale e proietta al nucleo accumbens. Sostanze che aumentano i livelli di dopamina in questa via possono indurre o esacerbare una psicosi. Si pensa che la via mesolimbica sia importante nel comportamento emozionale, e che una sua iperattività sia associata ai sintomi positivi. C. La via mesocorticale origina nell’area ventro-tegmentale e proietta alla corteccia prefrontale. Si pensa che questa via sia importante nelle funzioni cognitive e nell’organizzazione del comportamento. E’ stato ipotizzato che i sintomi negativi siano associati ad una ipoattività di questa via. D. La via tubero-infundibolare origina nell’ipotalamo e proietta all’ipofisi anteriore. La dopamina rilasciata da queste cellule inibisce il rilascio di prolattina dall’ipofisi. Il blocco dei recettori D2 provoca iperprolattinemia. Tegmento A: via nigro striatale B: via meso-limbica C: via meso-corticale D: via tubero-infundibolare

FARMACI ANTIPSICOTICI Antipsicotici tipici o di prima generazione Fenotiazine - clorpromazina Butirrofenoni - aloperidolo Tioxanteni Benzamidi sostituite Antipsicotici atipici o di seconda generazione Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Amisulpride Aripiprazolo Paliperidone Ziprasidone

Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici 30 40 50 60 70 80 90 00 02 05 Aloperidolo Flufenazina Tioridizina Perfenazina Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina ECT Aripiprazolo Amisulpride Clorpromazina In 1952, the discovery of chlorpromazine (a phenothiazine derivative) marked the starting point of modern pharmacological treatment of schizophrenia. A series of similar compounds as well as several new classes of antipsychotics (eg, thioxanthenes, butyrophenones, benzamides, and others) were subsequently developed that brought some progress to practical therapy, but all of them added only marginally to the progress made by chlorpromazine. All of these so-called ‘typical’ antipsychotics have pronounced effects on the extrapyramidal system and carry the risk of irreversible tardive dyskinesia and tardive dystonia. In addition, they are not effective, or only minimally effective, at treating negative symptoms; and between 15% and 30% of schizophrenia patients are, or become resistant to, these drugs. Clozapine, developed in the 1970s, was the first of the atypical antipsychotics, and the first drug to dispel the ‘dogma of neurolepsy’ that suggested that EPS were an inevitable consequence of antipsychotic efficacy. Unfortunately, shortly after its introduction, clozapine was found responsible for several fatal cases of agranulocytosis and its use was largely restricted. It was reintroduced in the late 1980s, with strict monitoring, as a result of its effectiveness for treatment-resistant schizophrenia. The search for ‘a better clozapine’ continued and better tolerated antipsychotics were introduced in the 1990s (e.g., risperidone, olanzapine, quetiapine, and ziprasidone). However, limitations with these newer agents have surfaced and the pursuit of better antipsychotics continues. Aripiprazole is the first next-generation antipsychotic - the first with a partial agonism activity that has significant benefits in terms of effectiveness and tolerability.. Antipsicotici convenzionali o tipici Antipsicotici atipici o di seconda generazione

Limiti degli antipsicotici tradizionali insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti limitata efficacia sui sintomi negativi effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia

Antipsicotici di seconda generazione Minori effetti indesiderati Spettro di efficacia più ampio

Farmacocinetica degli antipsicotici ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (90-95%) METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore   ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi

Meccanismo d’azione dei farmaci antipsicotici

Antipsicotici di prima generazione Caratteristiche farmacodinamiche Blocco recettori D2 effetto antipsicotico effetti extrapiramidali peggioramento sintomi negativi e deficit cognitivo iperprolattinemia D2 ANTIPSICOTICO CLASSICO

Conseguenze del blocco dei recettori D2  Nigrostriale  Mesolimbica  Mesocorticale  Tuberoinfundibolare Gangli basali Effetti extrapiramidali  Effetto antipsicotico    Nc. accumbens Peggioramento sintomi negativi e deficit funzioni cognitive Ipotalamo Subst. nigra Tegmentum Iperprolattinemia

Antipsicotici di prima generazione Caratteristiche farmacodinamiche Blocco recettori M1 secchezza delle fauci visione offuscata stipsi - ritenzione urinaria Blocco recettori D2 effetto antipsicotico effetti extrapiramidali peggioramento sintomi negativi e deficit cognitivo iperprolattinemia M1 D2 ANTIPSICOTICO CLASSICO Blocco recettori H1 aumento di peso sonnolenza H1 α1 Blocco recettori α1 ipotensione vertigini sonnolenza

L’antipsicotico ideale dovrebbe: diminuire la trasmissione dopaminergica mesolimbica aumentare la trasmissione dopaminergica mesocorticale non influenzare la trasmissione dopaminergica nigrostriatale e tuberoinfundibolare

Antipsicotici di seconda generazione Caratteristiche farmacodinamiche M1 5-HT2A 5-HT2A H1 5-HT1A α1 SDA Risperidone Ziprasidone α1 MARTA Clozapina Olanzapina Quetiapina α2 5-HT2C 5-HT3 D2 D2 5-HT6 D3 5-HT7 5-HT2A ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3 Amisulpride 5-HT1A AGONISTI DOPAMINERGICI PARZIALI Aripiprazolo D2 D2 D3 D3

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici La stimolazione dei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina DA 5HT

Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi Gangli della base Minore incidenza di EPS

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

Teoria della dissociazione rapida (‘Fast-off’) Gli antipsicotici atipici presentano una costante di dissociazione più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno quindi una minore affinità per i recettori dopaminergici D2: La permanenza sul recettore è di durata sufficiente a determinare l’effetto terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti indesiderati La dissociazione rapida permette al recettore di rispondere meglio alla dopamina endogena

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2 Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori Agonismo parziale dei recettori D2 Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e neuroprotezione

Effetti indesiderati degli antipsicotici Effetti anticolinergici Sedazione Iperprolattinemia Eventi avversi cerebrovascolari Discinesia tardiva Ipotensione Effetti extrapiramidali Effetti indesiderati degli antipsicotici Prolungamento del tratto QTc Convulsioni Iperlipidemia Alterazioni della crasi ematica Aumento ponderale Diabete

Effetti indesiderati di tipo neurologico

Effetti extrapiramidali Reazioni distoniche acute Acatisia Parkinsonismo Discinesia tardiva

Effetti extrapiramidali Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo-faringei (disfagia e difficoltà respiratoria) comparsa: nei primi giorni di terapia patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.

Effetti extrapiramidali Acatisia stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità comparsa: dopo qualche giorno o settimana patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine

Effetti extrapiramidali Parkinsonismo rigidità, tremore, bradicinesia comparsa: dopo alcune settimane o mesi patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale trattamento: anticolinergici

Effetti extrapiramidali Discinesia tardiva movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco-linguo-masticatoria comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali trattamento: clozapina

Effetti indesiderati di tipo endocrino

Iperprolattinemia Conseguenze cliniche Galattorrea Osteoporosi Impotenza Ginecomastia Disfunzioni Sessuali Amenorrea Aumento Prolattina

Effetti indesiderati di tipo metabolico

Effetti metabolici Aumento ponderale Rischio diabetogeno Modificazioni dell’assetto lipidico Più evidenti con clozapina ed olanzapina

Nuovi antipsicotici ed aumento di peso Weight (kg) Weight (lbs) 95% Confidence Interval for Weight Change Allison et al., 1999

Antipsicotici atipici ed effetti metabolici Aumento ponderale Rischio diabetogeno Modificazioni assetto lipidico Clozapina Olanzapina Risperidone Quetiapina Aripiprazolo Ziprasidone +++ ++ +/- + D - American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity Diabetes Care, February 2004

Effetti indesiderati di tipo cardiovascolare

Effetti cardiovascolari degli antipsicotici Ipotensione ortostatica Tachicardia Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta Miocardiopatie 52

Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta QTc: misura dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca Intervallo QTc > 500 msec: elevato rischio di TORSIONE DI PUNTA >> fibrillazione ventricolare >> >> morte improvvisa

Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone Prolungamento del tratto QTc Torsione delle punte o Torsade de pointes, aritmia ventricolare potenzialmente fatale

Fasi della terapia Fase acuta Fase di proseguimento o continuazione per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione dell’episodio Fase di proseguimento o continuazione a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse) Fase di mantenimento a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire le recidive (recurrence)

Indicazioni Schizofrenia Disturbo bipolare Altre psicosi non schizofreniche