antivirale della risposta biologica  VIRUS OSPITE farmaco modificatore antivirale della risposta biologica

FARMACI ANTIVIRALI acyclovir, vidarabina, ganciclovir, valaciclovir, famciclovir, cidofovir, foscarnet herpes virus amantadina, ribavirina, zanamivir virus respiratori inibitori della transcrittasi inversa inibitori delle proteasi HIV

Stadi della moltiplicazione virale ed agenti antivirali

Analoghi nucleosidici usati nella terapia dell'HIV naturali Farmaci Analoghi nucleosidici usati nella terapia dell'HIV

Analoghi nucleosidici Acyclovir Valacyclovir Famciclovir* Penciclovir* Ganciclovir Cidofovir Vidarabina* Acyclovir * Non in commercio in Italia

Valaciclovir (profarmaco)

Altri farmaci nelle infezioni erpetiche Foscarnet (CMV, iv) Idoxuridina (cheratite HS) * Fomivirsen (retinite CMV) * * uso topico

(Herpes simplex, Varicella zooster)) ACYCLOVIR (Herpes simplex, Varicella zooster)) Impieghi clinici infezioni genitali, oculari encefalite erpetica, inf. disseminate profilassi in pazienti immunocompromessi Somm. iv, os, pomata oftalmica

ACYCLOVIR os: biodisponibilità limitata   farmacocinetica os: biodisponibilità limitata iv: buona diffusione tissutale (liquido c.s., umor acqueo, vitro, saliva, latte, fegato, rene, polmone, placenta) escrezione renale

Effetti indesiderati dell’ Acyclovir     infiammazioni e flebiti (i.v.)   dolori urenti o trafittivi nel punto d'applicazione (pomata)   nausea, vomito, disturbi gastrointestinali (os) danni neurologici (letargia, allucinazioni, tremori, convulsioni) danni renali (precipitazione)   depressione midollare ?  Avvertenze: i.v. molto lenta e adeguata idratazione

Interazioni dell’Acyclovir   ciclosporina, aminoglicosidici nefrotossicità amfotericina AZT aggravamento turbe neurologiche metotrexate ridotta escrezione del metotrexate

(HSV-1 HSV-2, VZ, pox virus) VIDARABINA (HSV-1 HSV-2, VZ, pox virus) Farmaco molto poco solubile (i.v. 12h); vidarabina monofosfato, derivato più idrosolubile (i.v. 30').  Uso topico

Effetti indesiderati della VIDARABINA intolleranza gastrointestinale     tromboflebiti       dolori muscolari e articolari      rash cutanei      turbe neurologiche     depressione midollare teratogenesi ?

GANCYCLOVIR, CIDOFOVIR (CMV, HSV-1, HSV-2, EBV)  Avvertenze: somm. molto lentamente e idratare opportunamente il paziente + AZT tossicità ematologica

Effetti indesiderati del GANCYCLOVIR tromboflebiti     epatite     inibizione degli steroidi surrenalici e testicolari     cristalluria ed ostruzione canalicolare     turbe neurologiche     grave depressione midollare

Farmaci nelle infezioni da virus respiratori Amantadina (virus influenzale A) Zanamavir (virus influenzale A e B) Ribavirina (virus respiratorio sinciziale, epatite cronica in associazione a IFN-) Palivizumab (prevenzione infezioni da virus respiratorio sinciziale)

RIBAVIRINA (Virazolo) (HSV-1, HSV-2, CMV, adenovirus, virus influenzale A e B, parainfluenzale, virus respiratorio sinciziale, virus del morbillo, virus epatite)  Impiego clinico aerosol (bronchiolite da virus respiratorio sinciziale) os (epatite cronica) iv (febbre di Lassa)

Effetti indesiderati della Ribavirina Anemia emolitica Depressione Tosse Prurito, rash cutanei Insonnia Anoressia Teratogenicità

Effetti indesiderati del Palivizumab Reazione in sede d’iniezione Febbre Nervosismo meno spesso: diarrea, vomito, rinite, tosse, respiro sibilante, rash cutaneo, leucopenia, anomalie dei test di funzionalità epatica

I farmaci nel trattamento delle epatiti virali IFN- Lamivudina + IFN- (epatite B) Ribavirina + IFN- (epatite C)

Impieghi clinici degli interferoni Uso sistemico: iv; im     HSV, VZ, CMV epatite virale papilloma     sarcoma di Kaposi     leucemia a cellule capellute profilassi in pazienti mmunocompromessi Uso topico: spray nasale, collirio, infiltrazioni

Effetti indesiderati dell’IFN Flu-like syndrome (cefalea, astenia, mialgia, febbre) Nausea Diarrea Neuropatia Retinopatia Alterata funzionalità tiroidea Sintomi psichiatrici (ansia, insonnia, depressione) Alopecia Trombocitopenia Neutropenia Dolore nel sito d’iniezione

INF pegilato versus INF ridotta clearance renale migliore assorbimento livelli plasmatici costanti per periodi più lunghi migliore tollerabilità

Target dei farmaci antiretrovirali

infezione cronica evolutiva caratterizzata da grave immunodeficienza AIDS infezione cronica evolutiva caratterizzata da grave immunodeficienza 

AIDS sindromi neurologiche   infezioni correlate AIDS sindromi neurologiche neoplasie

Obiettivi attuali della terapia anti-HIV prolungamento del periodo di latenza clinica prolungamento della sopravvivenza globale   miglioramento della qualità della vita contenimento dei costi umani e socio-sanitari dell’epidemia

Strategia terapeutica   farmaci in grado di bloccare o ridurre la replicazione virale farmaci che potenziano e ricostituiscono il sistema immunitario farmaci citoprotettori chemioterapici per la profilassi e la terapia delle infezioni opportunistiche antiblastici per la cura dei tumori HIV-correlati farmaci sintomatici

Farmaci antiretrovirali (1)  Inibitori della transcrittasi inversa  Nucleosidici AZT (zidovudina o azidotimidina) ddI (didanosina), ddC (dideossicitidina) 3TC (lamidovudina), Zalcitabina Abacavir  Non nucleosidici Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz

Farmaci antiretrovirali (2) Inibitori della proteasi Saquinavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Amprenavir

HAART highly active antiretroviral therapy

AZIDOTIMIDINA (ZIDOVUDINA, AZT)  Effetti indesiderati: esofagiti ed ulcere esofagee nausea, vomito modificazioni ungueali turbe psichiche depressione midollare  Interazioni: ganciclovir, flucitosina, vinblastina, doxorubicina, cotrimossazolo, FANS aggravamento della tossicità ematologica

associazione con AZT (conta CD4+  500 cellule/mm3).  LAMIDOVUDINA (3TC) os associazione con AZT (conta CD4+  500 cellule/mm3).  Farmacocinetica Basso legame con le proteine plasmatiche, T/2 5-7 ore, immodificata ed escreta principalmente per via renale. L’assunzione con il cibo riduce la Cmax del farmaco.

LAMIDOVUDINA (3TC) Effetti indesiderati cefalea, senso di fatica, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea insonnia, neuropatia periferica tosse dolori muscolari pancreatite neutropenia, anemia, trombocitopenia reazioni di ipersensibilità 

Lamidovudina Avvertenze Evitare l’uso in gravidanza e durante l’allattamento Modificare la posologia in caso di insufficienza renale   Interazioni + cotrimossazolo:  concentrazioni plasmatiche di lamidovudina  

INIBITORI DELLE PROTEASI Effetti collaterali:  dolori addominali, diarrea, nausea, vomito  cefalea, malessere, senso di affaticamento  dolori muscolari  neuropatia periferica  neutropenia, anemia, trombocitopenia  reazioni di ipersensibilità

Effetti a lungo termine della terapia HAART     sindrome lipodistrofica (IP ed NRTI)    ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia (IP)     iperglicemia (IP)     acidosi lattica (NRTI) tossicità epatica     pancreatite (NRTI)    alterazioni a carico del tessuto osseo (IP) IP inibitori delle proteasi NRTI inibitori della transcrittasi inversa

Effetti degli IP sugli isoenzimi del citocromo P450 a non rilevante dal punto di vista clinico

Linfomi associati all’AIDS  *numerosi istotipi   elevato grado di malignità   stadi avanzati all’esordio   frequente coinvolgimento del SNC    regime M-BACOD (metotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, desametasone)

Farmaci nel trattamento del sarcoma di Kaposi AZT + IFN Teniposide +Bleomicina Bleomicina + Vincristina   Retinoidi (fase III) + IFN     Retinoidi + Etoposide