Fattori coinvolti dalla risposta infiammatoria TNF-a IL-1 IL-6 Trauma Danno endoteliale Necrosi PAF PGE LTC TXA PMN MN Linfociti Aumento permeabilità capillare Batteri Proteasi Radicali di ossigeno Edema Complemento

FARMACI ANTINFIAMMATORI Antiinfiammatori non steroidei (FANS, NSAIDs) Glucocorticoidi

riducono la sintesi di prostaglandine NSAIDs effetti antiinfiammatorio riducono la sintesi di prostaglandine analgesico antipiretico

ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) FANS a carattere acido Salicilati: aspirina (cemirit, diflunisal) Derivati dell’acido acetico: amino-fenolici: paracetamolo o acetaminofene (Tachipirina), eteroaril-acetici: diclofenac (Voltaren), ketorolac (Lixidol), sulindac, indometacina fenil-propionici: naproxene (Naprosin), ibuprofene (Brufen), ketoprofene fenamati: acido mefenamico Pirazolonici: fenilbutazone Oxicam: piroxicam (Feldene), tenoxicam FANS a carattere non acido Nabumetone Nimesulide Antagonisti selettivi della COX-2

Uso clinico dei FANS sindromi dolorose (mal di testa, dismenorrea, mal di schiena) aspirina, paracetamolo, ibuprofene, nimesulide dolore cronico e condizioni infiammatorie acute e croniche (artrite reumatoide, gotta): diflunisal, naproxene, piroxicam febbre: il paracetamolo è il farmaco di prima scelta antiaggregante: aspirina a basse dosi

debole effetto antinfiammatorio Paracetamolo debole effetto antinfiammatorio

- - - - - - - FOSFOLIPIDE LISO-GLICERIL- FOSFORILCOLINA ARACHIDONATO Glucorticoidi (attraverso l’induzione della lipocortina) - Fosfolipasi A2 LISO-GLICERIL- FOSFORILCOLINA ARACHIDONATO - Antagonisti del PAF 12-lipossigenasi FANS Ciclo-ossigenasi 5-lipossigenasi 12-HETE (chemotassina) - 15-lipossigenasi I glicorticoidi inibiscono l’azione - 5-HPETE Inibitori della TXA2-sintetasi ENDOPEROSSIDI CICLICI Inibitori della 5-lipossigenasi (ad es. zileutina) PAF vasodilatatore; aumenta la permeabilità vascolare broncocostrittore; chemotassina LIPOSSINA A e B - PGI2 Vasodilatatore Iperalgesico Blocca l’aggregazione piastrinica TXA2 Trombotico Vasocostrittore LTA4 LTB4 (chemotassina) Antagonisti delle PG PGF2a (broncocostrittore; contrazione del miometrio) PGD2 (inibisce l’aggregazione pistrinica) PGE2 (vasodilatatore; iperalgesico) LTC4 LTD4 LTE4 (broncocostrittori; aumentano la permeabilità vascolare) Antagonisti dei leucotrieni - - f. zagarella

Clementi, Farmacologia Generale

(Inflammatory Responses) The role of cyclooxygenase isoforms 1 and 2 in normal and inflamed tissues. PGs (prostaglandins); NSAIDs (non steroidal anti-inflammatory drugs Tissue Homeostasis Phospholipid Inflammation (-) Corticosteroid Cytokines Growth factors Endotoxin (+) (-) Arachidonic acid COX-1 (Constitutive) COX-2 (Inducible) (-) Selective COX-2 inhibitors Celecoxib Rofecoxib (-) (-) Non selective COX inhibitors NSAIDs Aspirin PGs (Cytoprotection) PGs (Inflammatory Responses) Inflammatory sites Stomach Kidneys Platelets Endothelium Normal tissues Stomach Kidneys Platelets Endothelium

Figura 5 COX - 1 COX - 1 C - terminal e FANS C - terminal e c ont enente ( flurbiprofen e ) cont enente siti attivi siti attivi o o Serina 523 Arachidonic sito ASA Arachidonic Acido Acido N - terminal e N - terminal e Arginina 120 Arginina 120

COOH Ciclossigenasi OC CH3 O C CH3 O ASA COOH OH Acido salicilico

Chemical Structure of Celecoxib NH2 S O N N CF3 Fits into COX-2 side pocket Occupies the cyclooxygenase hydrophobic channel CH3

COX-2 Specific Inhibitor Interaction with COX-2 Polar sulphonamide side chain tightly bind to hydrophilic “side pocket” COX-2 C-terminal containing active sites Specific COX-2 inhibitor - phenyl group occupies the hydrophobic channel but does not bind hydrophilic “side pocket” Arachidonic Acid Arg 513, Hist 90 - forms hydrogen bonds with oxygen in sulphonamide side chain N-terminal Arg 120 Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

Figura 6 COX - 2 COX - 2 C - terminal e c ont enente C - terminal e COXIB siti attivi c ont enente FANS siti attivi flubiprofene “ tasca ” idrofolica o o Arachidonic Arg 513, Arachidonic N - terminal e Acido Hist 90 Arg 120 Acido N - terminal e Arg 120

Isoforme 1 e 2 della cicloossigenasi Omologia: circa il 60% Vmax e Km: valori simili per l’acido arachidonico Bjorkman DJ, Am J Med 1998; 105 (suppl 1B): 8S-12S Pairet M, Engelhardt G, Fundam Clin Pharmacol 1996; 10: 1-15 Robinson DR, J Rheumatol 1997: 24 (suppl 47): 32-39

X X Acido Arachidonico COXIB FANS COX1 COX2 ENDOPEROSSIDI CICLICI (-) costitutivamente presente Indotta in seguito a vari stimoli ENDOPEROSSIDI CICLICI PGI 2 T XA2 Gastroprottettiva Funzione renale Proteasi Proprietá antitrombotiche e prostaglan dine piastrinica PGF2a (broncocostrittore; contrazione del miometrio) PGD2 (inibisce l’aggregazione pistrinica) PGE2 (vasodilatatore; iperalgesico) Infiammazione

Selettività di alcuni FANS sulla ciclo-ossigenasi di tipo 1 (COX-1) e di tipo 2 (COX-2)

Parametri farmacocinetici Picco per os (h) Emivita (h) Legame proteine % Lunga durata Naproxene 2,5 13 99% Durata intermedia ketoralac 0,75 6 99 nimesulide 1 5 96 Durata breve ASA 4 (basse dosi) 12-30 (alte dosi) 70 Diclofenac 1-2 4 99,7 Ibuprofene 3 Ketprofene Paracetamolo 0,5 2 (basse dosi) 4-8 (alte dosi) 30

Clementi, Farmacologia Generale

Clementi, Farmacologia Generale

Reazioni avverse da FANS 1 Gastrointestinali Dispepsia Anemia – sanguinamento gastrico gastrite erosiva Ulcere - perforazioni Renali e vascolari Ritenzione idrosalina Insufficienza renale acuta/cronica Alterazioni pressorie insufficienza cardiaca Antiaggreganti sanguinamento

Fattori di rischio per lo sviluppo di ulcera duodenale in pazienti che assumono FANS Età avanzata (> 60 anni) Anamnesi positiva per eventi gastrointestinali Uso concomitante di anticoagulanti Alterazioni a carico di organi maggiori (es. malattie cardiovascolari, grave artrite reumatoide) Uso di elevate dosi di FANS Uso concomitante di più FANS (anche aspirina a dosi antiaggreganti) (Brown & Yeomans 1999; La Corte et al., 1999; Wolfe et al., 1999; Schoenfeld et al., 1999)

Reazioni avverse da FANS 2 Ipersensibilità: orticaria, fotosensibilità rinite, broncospasmo Gestazione: ritardo inizio travaglio del parto, sanguinamento ed emorragia post-partum (soprattutto ASA) Età perinatale: ASA può aumentare la mortalità perinatale Interazioni

Tossicità da paracetamolo (1) La lesività epatica del paracetamolo è dovuta principalmente ad un singolo metabolita tossico, che si forma per ossidazione del farmaco.

Tossicità da paracetamolo Ossidasi a funzione mista Figura 7 Tossicità da paracetamolo NHCOCH2 NHCOCH2 NHCOCH2 Paracetamolo Glucoronide Solfato Ossidasi a funzione mista (MFO) P-450 dipendente OH Macromolecole (cellulari nucleofile) Glutatione Produzione di intermedi tossici N-acetil-β-benzochinone imina NHCOCH2 NHCOCH2 Glutatione Macromolecole cellulari OH OH Acido mercapturico Morte cellulare

Tossicità da paracetamolo (2) A dosi terapeutiche in soggetti sani, l’ossidazione è una via metabolica minore ed il glutatione coniuga e inattiva il metabolita tossico.

Paracetamolo ed overdose Il paracetamolo in Inghilterra è la più comune causa di avvelenamento intenzionale (circa 70.000 casi all'anno) e di insufficienza epatica acuta. Nel settembre del 1998, a fronte di tale problema, le autorità sanitarie inglesi hanno limitato il numero di compresse che si possono acquistare in farmacia (32 per confezione) o al di fuori delle stesse (16 per confezione).

SINDROME DI REYE (RS)    E’ una encefalopatia non infiammatoria con degenerazione adiposa del fegato. Presenta un'alta mortalità e, nelle persone che sopravvivono, possono presentarsi complicazioni neurologiche a lungo termine. Insorge in bambini e giovani adulti e si associa ad un precedente episodio virale con sintomi iniziali di vomito protratto, irritabilità, confusione, convulsioni. Nel Regno Unito una significativa percentuale di casi, inizialmente identificati come RS, è stata successivamente ri-classificata come altre malattie (es. disturbi metabolici ereditari).  

ASPIRINA E SINDROME DI REYE (RS) (1)    Sebbene non sia stato stabilito un legame certo, sembra che l'aspirina, soprattutto se data nella fase iniziale dei sintomi di infezioni virali (es. influenza o varicella), possa predisporre un individuo allo sviluppo della RS. Durante gli anni 80, sia in USA che in UK è stata portata avanti un'ampia operazione di avvertimento sui genitori affinché non somministrassero aspirina ai figli (sotto i 12 anni di età), in presenza di malattie simil-influenzali. Negli ultimi 20 anni l'incidenza della sindrome di RS è precipitata in modo significativo.

Ridotta velocità di assorbimento di ASA Ridotta escrezione di urato Antiacidi Ridotta escrezione di urato Eparina, Anticoagulanti orali ASA Probenecid Sulfinpirazone emorragia Fenitoina Naproxene Tiopental Tiroxina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ASA

Metabolism of Celecoxib CF3 CF3 N N N N P450 2C9 Hydroxylation H3 C HOH2 C Celecoxib Inactive Alcohol Metabolite SO2 NH2 SO2 NH2 CF3 Oxidation CF3 N N N N HOOC Glucuronide-OOC Inactive Acid Metabolite (major) Glucuronide of the Acid Metabolite SO2 NH2 SO2 NH2

Celecoxib: metabolismo epatico Idrossilazione del gruppo metilico (idrossi-celecoxib)* Ossidazione del gruppo idrossilico (acido carbossilico del celecoxib) Glicuroconiugazione dell’acido carbossilico (1-O-glicuronide del celecoxib) METABOLITI INATTIVI Pazienti noti o sospetti come lenti metabolizzatori (CYP2C9) dovrebbero assumerne dosi inferiori Farmaci che interferiscono con CYP2C9 possono modificarne la concentrazione Tang et al., JPET 2000; 293: 453-459. Davies et al., Clin Pharmacokinet 2000; 38: 225-242

Induttori, inibitori e substrati del CYP2C9 e CYP2D6 enzimi Induttori Inibitori Substrati CYP2C9   Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Rifampicina Amiodarone Fluconazolo Fluvoxamina Acido valproico Ibuprofen Diclofenac Celecoxib Tolbutamide Warfarin Losartan CYP2D6 Non sono noti Chinidina Propafenone Tioridazina Fluoxetina Aloperidolo Imipramina Clozapina Codeina Tramadolo Metoprololo Flecainide    

Evitare l’uso del Celecoxib in pazienti con dimostrate reazioni allergiche ai sulfonamidi che assumono warfarin che assumono farmaci in grado di inibire il CYP2C9 con funzione renale alterata anziani e debilitati (Mc Morran M, Morawiecka I. Celecoxib (Celebrex):1 year later. Can Med Ass 2000; 162: 1044-1046)