S.C.Oculistica Pediatrica Gruppo di studio per la ROP Congresso SOI 2009 I farmaci anti-VEGF nella ROP: revisione della letteratura E. Piozzi - M. Mazza S.C.Oculistica Pediatrica A.O. Niguarda Milano Gruppo di studio per la ROP

introduzione La ROP è una malattia bifasica 1° fase (22 e 30 sett.PMA): obliterazione vascolare ossigeno dipendente ( riduzione VEGF) 2° fase (31-45 sett.PMA): vasoproliferazione secondaria all’ischemia (aumento VEGF) VEGF gioca ruolo centrale con le sue oscillazioni in entrambe le fasi

patogenesi della ROP: angiogenesi alla nascita la retina del prematuro va incontro ad iperossia (anche se ventilato con aria) diminuiscono i livelli di VEGF per un certo periodo la formazione di vasi si arresta alla zona di passaggio tra la retina vascolare e quella avascolare (fase 1 tra 22°e 30°sett PMA)

patogenesi della ROP: angiogenesi con la crescita dell'occhio la retina avascolare continua ad aumentare di dimensioni: retina ipossica che fa aumentare i livelli di VEGF

patogenesi della ROP: angiogenesi da qui stimolo all'angiogenesi che si manifesta nell'interfaccia tra la retina avascolare e quella vascolarizzata: neovascolarizzazione patologica (fase 2 tra 31-44 sett PMA)

patogenesi della ROP: angiogenesi sopra le 45 sett. (PMA) il ruolo del VEGF diventa meno importante

Fattori influenti sulla neovascolarizzazione patologica omega 3 acidi grassi polinsaturi eritropoietina insulin like growth factor legante alla proteina (IGFBP3) VEGF (tutte queste sostanze sono fornite dalla madre in utero)

Terapia con anti-VEGF La terapia della ROP è basata sulla diminuzione dei livelli di VEGF che possiamo avere con: 1) completa ablazione della retina avascolare che produce VEGF 2) inattivando VEGF con la terapia medica

Bevacizumab/Avastin Farmaco che inibisce l’attività del VEGF(A) Anticorpo Monoclonale completo (non è un frammento come invece ranibizumab/lucentis) Alto peso molecolare (149 kd)

Bevacizumab/Avastin caratteristiche Minor capacità di penetrazione nello spessore retinico (minor possibilità di interferire nel normale sviluppo retinico) Scarsissima possibilità di uscire dall’occhio rimanendo intrappolato nel gel vitreale del prematuro

Bevacizumab/Avastin caratteristiche Uso abituale per patologie neovascolari dell’adulto Facile disponibilità Relativa economicità

Bevacizumab/Avastin caratteristiche Gli effetti collaterali sistemici e locali si sono manifestati in pz. terminali con somministrazioni intravenose in alte dosi

Bevacizumab/Avastin caratteristiche La somministrazione dell’avastin avviene per iniezione intravitreale a bassa dose (0.6-0.7mg) A questi dosaggi non sono conosciuti effetti collaterali

Cosa dice la letteratura… La ricerca in letteratura è stata effettuata utilizzando come parole chiave: Retinopathy of prematurity- angiogenesis inhibitors - anti VEGF-bevacizumab - avastin

Am J Ophthalmol Oct 2009

Ritrovati 53 articoli 2007 - 2009 Esclusi 44 per studi su animali, revisioni o commenti Rimangono 9 articoli: 6 case report + 2 revisioni retrospettive + 1 studio prospettico Non ci sono studi controllo randomizzati

case report

studi retrospettivi e prospettici Ogni studio usa differenti concentrazioni e modalità di utilizzo Kusaka 1°laser + 2°avastin + 3°vitrectomia Hittner solo avastin no laser Quiroz mercado: solo avastin

Retina 2008 vol 28 n° 6

Mintz-Hittner studio retrospettivo ROP stadio 3 da moderata a severa (3b-3c) zona I o II posteriore 22 occhi di 11 bambini PN da 514 gr a 1015gr età gestazionale da 23 a 28 sett 1 iniezione 0.625mg (9-15 sett. età) in sedazione nessun trattamento laser per lasciare integra la barriera emato-retinica follow up da 13 a 85 sett.

Mintz-Hittner risultati Tutti hanno avuto una risposta positiva (no DR, no ectopia maculare nè miopia elevata) con ripresa della normale vascolarizzazione Nessuna complicanza locale o sistemica

Kusaka Studio retrospettivo 23 occhi di 14 pz 15 I. V. di Bevacizumab (0,5 mg) 3 occhi stadio 3plus + 18 occhi stadio 4A+ 2 occhi stadio 4B Tutti laser-trattati

Kusaka risultati Dei 15 occhi con bevacizumab: 3 occhi riappianamento spontaneo 9 occhi hanno subito una LSV 3 occhi vitrectomia + lensectomia Dei 12 occhi sottoposti a vitrectomia la retina si riattaccò in 11 occhi (1 chirurgia) in 1 occhio con + chirurgie

Kusaka risultati In 8 occhi sottoposti a vitrectomia come trattamento iniziale Bevacizumab è stato iniettato alla fine della vitrectomia 7 occhi retina accollata con una chirurgia 1 occhio retina adesa con più chirurgie

Kusaka Risultati Riduzione della congestione vascolare in tutti gli occhi (FAG) Bevacizumab post-vitrectomia non riproliferazione o emorragie Sbiancamento e Contrazione delle membrane neovascolari

Quiroz-Mercado Studio prospettico 3 gruppi di pazienti 1) stadio 4 A e B non rispondenti al trattamento convenzionale 2) ROP soglia non trattabile (scarsa visualizzazione) 3) ROP soglia o presoglia ad alto rischio

Quiroz-Mercado 13 pz 18 occhi EG 27 - 32 sett Peso tra 900 e 1600gr PN Età del trattamento tra 1 e 4 mesi Follow up di 6 mesi Nessun trattamento precedente Dosaggio 1.25 mg bevacizumab

Quiroz-Mercado risultati Gruppo 1 2 pz hanno richiesto vitrectomia 2 pz sono regrediti Gruppo 2 e 3 regressione (12 Sett.) Nessuna complicanza sistemica o oculare

Current Opinion in Pediatrics 2009, 21: 182-187 Department of Ophthamology anc Visual Science, University of Texas Health Science Center, Houston University of Texas-Huston Medical School and Suite 920, Texas USA

Trattamento con Avastin pre post

Laser terapia

Effetti Rallentamento temporaneo della vasculogenesi Blocco definitivo dell’angiogenesi patologica Continuazione dell’angiogenesi fisiologica

meno utile stadi 4 e 5 Avastin impedisce l’angiogenesi Non agisce contro i fenomeni fibrotici vitreo-retinici

patogenesi della ROP: stadio 4 e 5 La fibrosi intravitreale con la formazione di membrane e le conseguenti trazioni vitreo- retiniche sono a questo punto determinanti per la prognosi della ROP

Conclusioni: indicazioni ROP stadio 3 Plus (da moderato a grave) rigidità pupillare per tunica vasculosa lentis scarsa visualizzazione per emorragie in CA o vitreali AP -ROP

complicazioni possibili locali sistemiche infezioni conseguenti all'iniezione traumi alla lente per iniezione effettuata troppo anteriormente nessuna segnalazione anche con iniezione effettuata dopo il laser con rottura della barriera emato retinica

da chiarire.…. Dosaggio e frequenza iniezioni Timing di iniezione Uso in associazione al laser o da solo Effetti a lungo termine

conclusioni La mancanza di studi di alta qualità impedisce di trarre certezze sull’efficacia del bevacizumab nella ROP Piccoli numeri di pazienti trattati non permette analisi statistiche significative Necessità di studi randomizzati L’iniezione i.v. rappresenta la possibilità di trattare quelle forme non rispondenti al trattamento convenzionale specialmente AP-ROP e ROP zona 1

La nostra esperienza

Caso clinico 24+2 settimane 680 gr Laser terapia alla 31ª sett. in OO Avastin alla 32ª sett. in OO

Prelaser OS

Prelaser OS

Post laser OS

Post avastin OS Marcata riduzione del plus

Pre OS post

Post avastin OS Marcata riduzione della tunica vasculosa

Grazie per l’attenzione